PD-1/PD-L1免疫疗法在肿瘤治疗领域表现出的显著疗效已获得业界普遍认可。汤森路透CORTELLIS竞争情报数据库显示，截至2016年3月10日，全球PD-1/PD-L1领域处于活跃阶段的药物为66个（从药物发现到药品上市），处于临床阶段的药物为18个，大部分该靶点的药物仍处于研发和临床前阶段。
面对研发异常火热的PD-1/PD-L1免疫疗法，类似“替尼爆炸”的现象是否会在PD-1/PD-L1领域上演？中国药企研发的机会又在哪里呢？
扎堆研发三重风险
潜在的临床疗效相似性、企业竞争激烈、专利诉讼风险
“从临床疗效上看，作用于相同靶点的抗体药物的临床疗效都比较接近。”思路迪CEO龚兆龙博士告诉《医药经济报》记者，目前百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda在各种临床指标上的相似性也印证了这一点。“这与小分子药物不同，作用于相同靶点的小分子药物的临床疗效可能相差几倍；而大分子药物，以抗体药物为例，临床前数据所显示的优效性最终反映到临床上的疗效几乎没有差别。”
据悉，百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo（Nivolumab）和默沙东的PD-1抑制剂Keytruda（Pembrolizumab）已在全球获批上市，PD-L1抑制剂仍处于紧锣密鼓的临床试验中，进展最快的已进入Ⅲ期临床试验。
就中国市场而言，PD-1/PD-L1抗体药物领域已有多家企业先后进入或即将进入临床试验阶段。百时美施贵宝已提交2项Nivolumab注射液的进口临床申请，其中1项已获临床批件；默沙东提交的5项Pembrolizumab注射液的进口临床申请均处于在审评状态。
国内企业中，君实生物与恒瑞医药已于今年初获批开展Ⅰ期临床，百济神州、嘉和生物仍处于临床试验申请审评中。而在PD-L1抗体药物领域，国内尚未有企业申报临床。
此外，2月29日，思路迪与康宁杰瑞就我国首个自主创新研发的新一代PD-L1全人源单抗进行合作开发备受关注。
记者在采访中了解到，国内仍有相当数量的企业对PD-1/PD-L1领域虎视眈眈，计划通过自主研发或收购等形式搭上肿瘤免疫治疗的“顺风车”分一杯羹。
就职于一家知名药企的王守业博士在采访中表示，“一旦国内的PD-1抗体药上市，可能会面临相关专利诉讼的风险。”此前，默沙东和百时美施贵宝就因PD-1抗体的两项专利而陷入混战，诉讼风波也从欧洲一路蔓延到美国。在王守业博士看来，思路迪与康宁杰瑞合作研发的单域抗体将有助于绕开PD-1抗体的专利壁垒。
据介绍，思路迪与康宁杰瑞合作研发的单域抗体仅由重链构成，其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，该抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能。正因为结构特殊、稳定性强，该新一代PD-L1抗体具有可在常温下保存、可皮下注射等优点，从而可以大大降低药物生产、运输和使用成本，提高用药依从性。
响应率偏低是最大问题
这为后进入者带来了研发空间，联合用药开发酝酿机遇
目前，免疫疗法面临的最大问题是如何提高响应率。龚兆龙博士指出，多项临床研究数据显示，目前获批上市的两个PD-1抗体，单用在不同的肿瘤适应症中响应率仅20%左右，且3级/4级药物相关的不良反应发生率较高，并观察到药物相关肺毒性引起死亡的病例。“这在一定程度上为后进入者带来了研发空间。”
“通过选择合适的生物标志物对病人进行分层可能是未来的研究方向之一，但不是所有的适应症都会有共同的生物标记物。”王守业博士认为，解决这个问题在一定程度上依赖于基础研究的发展。
PD-1抗体药物和PD-L1抗体药物接连斩获突破性疗法（BTD）认定，表明肿瘤治疗领域依然存在着严重未被满足的临床需求。
突破性疗法认定由FDA在2012年7月创建，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。获得这一认定，也意味着该药具有比现有药物或治疗手段有实质性改善的证据，包括更好的有效性和安全性。值得注意的是，FDA对突破性疗法认定进行动态管理，如果后续临床数据不能予以支持，该认定资格也可以被取消。
记者观察到，PD-1/PD-L1抗体药物在突破性疗法认定方面几乎遍地开花。百时美施贵宝Nivolumab、默沙东Pembrolizumab、罗氏atezolizumab、阿斯利康durvalumab、辉瑞/默克avelumab，均已分别在不同适应症上获得突破性疗法认定。
有业内人士分析认为，PD-1/PD-L1抑制剂的下一个主要竞争领域将是研发复方组合治疗目前对单药疗法无应答的其余80%的病人。有数据显示，百时美施贵宝正在十几种实体瘤中探索相关研究，临床研究数目超过50个。
在康方生物董事长夏瑜博士看来，百时美施贵宝和默沙东是目前PD-1免疫疗法的领跑者，同时也在与企业自有的其它抗癌产品进行大量的联合用药临床试验。癌症治疗领域还有很多竞争对手，很多产品也希望通过与PD-1/PD-L1的联合用药增加治疗的成功几率。这为从事PD-1/PD-L1抗体药物研发的企业带来了更多合作机会，有利于企业产生“1+1＞2”的效应。比如某些面临肿瘤免疫疗法冲击的化药企业，PD-1/PD-L1抗体药物与其产品联用能够帮助企业拓展原有产品的市场。
“不同科研团队的实力存在区别，不同企业联合用药的方式也不一样，抗体新药生产工艺、临床设计等各项指标都会有差别。”夏瑜博士指出，一个成功的药包括临床与商业两层意义上的成功，“未来一切都是未知数”。
