前言：五月份的DIA2018年中国区年会（北京）已经过去了快3个月了，我现在才有一点时间把我的一个演讲用文字展现出来，非常惭愧。但因为在中国临床研究项目管理群中许诺过要把当初的这个主题讨论变成文字，所以这个事情必须要做，整理出的文字可以把我们这些项目管理者对中国新药临床研究开发过程中的风险的思考带给更多人。
题目：七个中国新药临床试验项目管理中的风险故事
为什么要单说中国新药临床试验的项目管理？因为它注定是高风险的。根据实践多年的项目管理基本原则，速度、成本和质量就是一个互相牵制的3个基本要素。在其中一个因素上的投入必然影响到其他两个。
但是我们那些满腔热血的中国临床新药临床试验的领导者们还是抱着人定胜天，以“小米加步枪万一就成功地做到飞机大炮都做不到的事情呢？”的想法投入到火热的，也是“九死一生”的新药临床试验过程中。这样一下子就把新药临床试验的项目管理者推入到一个极其危险的三难困境中。
第一难就是所有的老板都要快，而且要最快。 不过他们前面发生了什么，他们都对项目管理者说：按最快的速度做出来。 他们的焦急我们可以理解：中国新药从IND到NDA的平均时间是7.5年。 其中CFDA审核批准需要12到14个月；到了研究中心后，GCP办公室可能要审核1个月，才能到伦理；伦理一般1到2个月发出伦理批件。然后遗传办又需要3到4个月；然后合同呢？1到2个月是快的。我们能看到一个III期研究中最后一家中心能比第一家晚启动1年。最后别忘了研究结束后分中心小结还需要3到6个月呢。 所以留给临床试验开展的有效时间就少的可怜了。
第二难就是几乎所有的中国老板都要便宜（即使拿了美国身份），也就是成本要求压到最低。 见过很多中国企业老板其实对于最后的临床运营和项目管理还是非常不重视。他们还是认为把药物从实验室里面做出来非常了不起，他们认为把药品卖出去也是非常了不起的。至于临床部分，还很少听说失败的，实在不行不是可以编吗！722似乎也没有真正刺痛他们。 中国的研发投入已经很低了。在欧美国家达到平均15%，连印度都达到6%-12%。中国的研发收入还只是占到企业收入的2%。 少花钱多办事，这样项目经理想得都是如何省钱。
第三难就是国家对于质量的要求提出极其严格的标准。原话是：最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚，最严肃的问责。 “722”突然以高出CFDA的标准来要求新药临床试验的质量，这不是要求中国现在在路上跑的车都达到劳斯劳斯的标准码？这么高的质量标准，就算在中国的那些舍得大价钱和时间的外企们其实也经不起这样查。就算申办方有这个意识了，但那些临床研究者，那些病人包括我们的文化都还没有达到那么高的标准。
最后加一点就是我们的项目管理团队既不健全，也不成熟。
三个高标准加上不健全也不成熟的项目管理团队，不是把这些新药临床试验推到巨大的风险当中吗？那么我们就讲七个道听途说，切勿对号入座的临床试验中发生的风险故事吧。
第一个故事：新药还是生物类似药？
一家药厂做出了某个单抗生物类似药，临床前数据看着不错，但是临床是按照生物类似药做呢，还是新药来做呢？他们举棋不定，时间飞快的流逝，眼看着其他的竞争者就要超越了。
这个故事揭示的风险在于：事先就要想好开发策略。 CFDA的大批件不会确定应该走哪个路径。要是按照生物类似药来做，这个新方法看上去似乎能够节省I期剂量爬坡探索和II期研究。但是购买原研药的费用都是千万元人民币起的，而且观察的终点指标的选择是不是到时具有说服力，都是要慎重考虑的。 要是按照新药来做，看上去省钱，因为省掉了原料药的钱。 但是期、II期和III期逐步进行，周期长。另外可能要和安慰剂对照，说服伦理也是需要思索的。
项目管理者怎么控制这个风险呢？
第一点就是尽量把懂的人聚到一起开会商讨。因为对于这种问题，很难有人真正看得特别全面。所以每个人都应该贡献自己的见解；注册专家会从药物分类和CFDA交接材料以及各期临床试验的衔接上面贡献看法；医学专家可以从治疗适应症影响和潜在病人群上面给出建议；市场专家则要清楚到底在这个药上面将来可能处的地位；统计学专家则要说清楚不同选择带来的样本量问题；项目经理要说明不同的选择对于时间成本和质量的影响。
第二点就是一定要和CFDA专家保持密切沟通，以一切方法，因为CFDA的审评专家也在摸索。
第三点搞清楚竞争性药物策略，比如阿达木单抗做类风湿关节炎，其他厂家都按类似物来做的时候，如果为了省钱，可以选安慰剂对照按照新药来做，但是要避开这些厂家的入组期。
第四点建议学习外企，花点钱做个可行性调查，用数据说话，搞清楚真实世界的情况。
第二个故事：肺癌还是结直肠癌
除了在选择选择开发途径之外，厂家也在适应症的选择上难以取舍。比如阿达木单抗到底是选择类风湿关节炎呢？还是选择强直性脊柱炎呢？ 贝伐单抗是选择NSCLC还是mCRC呢？厂家真的是把脑袋拍烂，最后愁死项目经理。
这个故事里面的风险在于：不适当的适应症选择导致病人入组的困难。比如阿达木单抗一般第一下都想选择类风湿，但是去风湿免疫科去一看，这个领域的试验排了长长一条队。再看看强直病人特别多，还没有人排队。赶紧做强直啊。但是排在类风湿那队的怎么可能是傻瓜呢。还有一条就是将来的适应症外推怎么计划？
项目管理者面对这样风险怎么控制呢？
第一一定就是要搞清楚竞争性厂家是怎么考虑的，最大限度减少竞争。
第二就是请领导们做好SWOT分析，搞清楚自己的优势和劣势，想清楚自己的发展策略和市场定位。
第三请教临床专家，搞清楚从临床使用上的考虑和经验。
第三个故事：中国还是澳大利亚？
厂家有比较新的肿瘤新药，为了加快进度，准备去澳大利亚和新西兰开展I期。 也有厂家为了把某种内分泌药物打入美国市场，准备在美国开展I期。
这个故事隐含的风险是：在国外临床，国内难以监控，沟通出现问题，进度容易拖延，而且不小心没有考虑到哪个环节，全盘皆输。
项目管理者减少的风险最好是如下：
第一，既不要盲目相信自己，拿国内的成功经验照搬到国外去管国外的临床。
第二，也不要在国外找个CRO或者聘几个人来管项目，厂家就不管不问了。
第三，最好有国内有经验相对丰富的，语言也没有问题，能够跨文化沟通交流的项目管理者；在国外聘请资质比较可靠的合作方。同时加强沟通和交流。
第四，优良的项目管理。其实项目管理是有其方法的。明确的时间线计划（timeline），明确的职责划分，合理的成本控制，完善的操作计划，清晰的沟通方式和确定的质量控制指标以及思考周密的风险管理计划。通过以上状态汇报是能够既给实际操作者信任的空间，又能控制住项目。
第四个故事：餐前还是餐后
某个厂家抗肿瘤新药，I期选择实体瘤病人，爬坡试验都快结束了，申办方发现还需要做食物对于药物的影响。方案设计之初思考不周全。
这个故事暴露的风险问题是：方案设计时对于风险和可行性评估不足，导致后期的项目进度拖延。这个时候项目经理骑虎难下，如果加一个protocol amendment补一个食物影响会把整个试验周期拉长 。但是如果冒险做下去，到了II期和III期的时候，会因为缺少这部分的内容可导致操作困难并有疗效和安全性的影响。
风险管理：
第一，对于方案一定要做全方面的评估。可以聘请各种专家建立方案审核委员会
第二，确认作为临床治疗专家的PI是否理解临床研究的特殊性，不要盲目相信权威。
第三，注意最新的法规和指南。
第五个故事：要GCP，还是要速度
土豪厂家找到一种新药，愿意不惜任何代价尽早上市。注意是不惜任何代价，经费很足。他们给研究者高于市场价的研究者费促进试验进度；同时自己主动积极地发动社交网络和基层医院寻找合适病人。
这样一掷千金的做临床其实会带来巨大的GCP风险，比如他们自己主动积极的寻找病人，而不是通过合理的途径。最后会因为GCP违背，导致受试者的权益受损。而临床研究的质量因为厂家只看进度不看质量导致做得很差。
这样的风险如何管理呢？
第一，要持续的给这些有钱的土豪们做GCP培训。
第二，保持密切的沟通，一旦发现不良苗头立即扑灭
第三，疏导他们把钱花到合理合法的地方上去，比如提高项目管理人员水平，多给研究者一些培训。
第六个故事：722，10年，一亿
前一段时间“722之”后，国内某厂家发布了撤回某新药注册的公告让人扼腕：10年研发投入1亿元。大多数中国厂家在临床试验质量管理上意识严重不足，同时很多研究者的GCP意识非常淡漠，项目管理缺少质量管理体系。
风险：722过去一年，很多药厂都撤回了新药申请，但是不代表他们就真的意识到质量的重要性。只要有厂家低成本地很快的完成临床试验——当然质量惨不忍睹，就会有药厂抱着侥幸心理，也就是继续漠视质量。最后导致项目质量无法过关。
对这样的风险，我建议的管理方法：
第一，必须使用高质量的风险管理团队，质量管理团队的下限有多低，这个临床试验的质量的下限就有多低。
第二，要有完善的质量管理体系。
第三，原始数据的核查计划一定要做好，因为这个过程在医院，很难监控。但是也不是完全没有办法通过数据分析来解决这个问题。
第四：QC，QA和第三方稽查伦理上，质量和业绩挂钩。
第五：GCP持续培训，把GCP刻到骨子里。刻不进去的人趁早扔掉，迟早会捅娄子的。
第7个故事：自己做还是找人做
某个厂家找了CRO外包临床研究，但是又不放心CRO做的质量，一方面又希望能够尽量节省费用，处处干涉，锱铢必较。最后与CRO分道扬镳，自己成立医学部，招了总监，项目经理和CRA来做临床。 另外一家找个小CRO，签个大包合同，就把项目扔给对方不闻不问了知道最后“722”来了，发现项目一塌糊涂，难以收场。
风险：其实无论自己做还是外包都是有风险的。自己做看上去比较保险，但其实国内药厂做临床试验的经验和体系还是比较薄弱，人员流动率高；流动率不高的地方，人又比较容易在相对安逸的环境下产生惰性。这种情况下，是不是做的更好还是要看的。然而一股脑扔给CRO也不行，没有申办方支持和配合的临床试验也难以做好。
风险管理：
第一：学会厘清职责，各自在各自的职责范围内做事情。分工要明确合理。
第二：费用要合理。大包合同看着省钱，隐患很大，因为商业公司都是逐利的。
第三：密切沟通，设定观察点。
第四：一定要检查CRO的资质；当然如果是自己做也要明白自己人的水平。毕竟什么样水平的人或者什么样的公司就能做出什么样的临床试验。
好了，七个风险故事讲完了，其实这七个故事基本覆盖了临床试验最容易出问题的七个地方：（1）药物开发策略；（2）治疗适应症的选择；（3）在国外做临床；（4）方案设计；（5）GCP遵从；（6）质量管理体系；（7）外包。 抓住这七个方面的风险管理，认清楚风险并采取相应的预防和管理措施，犯错的几率会大大下降。
后记：
DIA邀请演讲的时间距离DIA会议的日期比较近。如何理解风险，并讲清楚风险呢？我确实很犯愁，因为在经典的项目管理体系中，风险管理已经有一套比较成熟的东西，这些东西别的讲者会讲，而且会讲得很好。 我讲不出新意来，因此做出的第一套幻灯直接就被大领导给打回来了，说是东拼西凑，没有自己的思路。 我想来想去，风险这东西如果仔细审视会无处不在，看什么东西都可以是风险，因此很难讲。我既然已经看过或者听说过太多激情有余而经验或者意识欠缺的国内创新药厂家最后把风险变成事故的故事，为什么我不能以此讲几个经典的故事，从而带给大家一些思考呢？
于是我就有了这样一个演讲。我们这个演讲单元还是比较成功，作为3天DIA最后一天下午最后一个单元，现场还是爆满，很多人站着听完；只是我的讲演略显拘谨，但也是一次我个人的突破。
感谢默沙东的李媛女士，拜耳的顾文瑜女士和辉瑞的Alexander Kuhl先生，非常荣幸和她们同台演讲和得到他们的帮助和指点。另外感谢药明康德总部的胡正国先生和梁津津先生（康德弘翼）给予的指导和帮助，以及早期临床吴凯先生的建议。感谢临床研究项目管理群中400多个项目经理群友的热烈讨论带给我的思路和创意。 感谢辉瑞的安静女士，泰凌的牛梓权先生和强生的田中华女士认真听我演讲彩排并提出建设性意见。感谢DIA组委会的谢飞先生和宁尔宁女士在幻灯片上的帮助。 感谢西门子的江红女士提供的风险管理模板。感谢微信好友刘淼先生的风险模板，感谢四川的好朋友罗德伦先生提供的思路借鉴。 感谢昆泰罗灿女士的宝贵建议——我突然发现这次演讲有这么多人帮助了我。 最后感谢我的夫人给予的支持和帮助。
许文宬
2016年8月13日， 北京
