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汉口路22号生物医药联盟专访康宁杰瑞总裁徐霆

时间:2016-09-07 文章来源:汉口路22号生物医药微信号 打印 字号:

编者按:2016年4月29日,CDE正式受理苏州康宁杰瑞生物科技有限公司申报的1类治疗用生物制品“重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液”,成为国内第一个申报临床的PD-L1靶点的单抗药物,并有望成为首个由中国制造并在美国审批的生物大分子药物。苏州康宁杰瑞专注于生物大分子药物研发,目前产品线已覆盖30多个项目,大多为具有自主知识产权的创新大分子药物,涵盖肿瘤免疫、不孕不育、凝血抗凝和感染免疫等重大疾病领域。笔者近日专访南京大学89级生化系校友——苏州康宁杰瑞总裁徐霆博士,对康宁杰瑞发展现状、方向以及国内外生物大分子药物研发的最新动态进行了探讨。

创业:顺势而为,谋定而后动
 徐霆于2009年从美国回国创立苏州康宁杰瑞生物科技有限公司,加入了当时中国海归创业的浪潮当中,回顾当初回国创业的筚路蓝缕,徐霆感慨:“创业很多情况下具有偶然性,看到并顺应大趋势很重要”。徐霆回国创业的初衷是从事凝血Ⅷ因子的成药开发,而后随着技术的进步的浪潮和新的市场机遇出现,逐步拓宽生物创新药和生物类似物领域,形成了目前较为丰富的产品管线。
谈到中美生物医药领域创业环境的差异,徐霆强调,做商业实体的共性是趋利的,美国的研发环境、生物技术的生态环境、资金来源和出路要比在中国要好很多,但是他也认为回国创业存在更多的很多机会。首先,随着中国城市化、老龄化的加速,人门对健康的要求提高,中国的生物医药市场持续增大,并且有待充分的挖掘;其次,回国创业可以成为中国主流社会的参与者与驱动者,而在美国华人则很难融入当地社会的主流;第三,中国的生物大分子药物产业仍然处于刚起步的状态,在产业的萌芽、裂变和重整的过程中孕育着巨大的机会。
谈到在美国设立研发平台的优势,徐霆表示,一方面,像恒瑞、华海等早就在美国有产品销售的企业,在美国做研发中心可以支持公司的项目申报和市场化;另一方面,有一些公司可能是为了提前布点而设立美国研发中心。目前,能融入美国主流形态,能接触到美国最前沿的研发,然后反馈到国内的中国生物医药企业仍然较少。同时,徐霆也认为,在美国设立研发平台是大势所趋,可以为企业提供面对面获取最新咨询的便利。另外,也可降低顶尖人才引入成本。
研发:依托核心技术平台齐头并进  
 目前,苏州康宁作为以蛋白质工程开发平台、抗体筛选平台、多功能抗体平台等为核心的综合技术平台,以苏州康宁的产品和技术起步,又向外延伸出丁孚靶点和智核生物两个子公司。其中丁孚靶点为康宁杰瑞2011年与全球顶尖的肿瘤免疫学专家芝加哥大学的傅阳心教授联合创立的子公司,专注于肿瘤免疫治疗新药开发领域,目前实现在研全新抗体项目9个,融合蛋白药物项目3个。累计申请国家发明专利7项,PCT专利4项,其中3项已被国家专利局授权。预计2016年申请国家发明专利将超过3项,并陆续启动一类新药申报工作。智核生物目前主要研究方向为运用体内诊断,结合苏州康宁的单域抗体、糖蛋白激素等技术,开发体内同位素标记、核磁标记等一系列抗体分子影像产品,同时提前布局代谢组学平台技术,瞄准今后的体内诊断市场。
“我们会开发一些品种,比如长效促卵泡激素(FSH)临床已经拿到批件很快就要开始临床,自己实施产业化”,徐霆表示:“有些比较有挑战性的生物类似物,比如我们的019项目,是一个融合蛋白,到现在全球没有第二家把它做出来,今年应该能拿到临床批件往下推进,最少在国内有3年的先发优势。还有一些比较难的项目,全球范围内来讲也就是我们能做”。
“大家谈生物大分子药物,有一个误区,觉得大分子药物就是单抗,全球前十位销售的,确实大多是单抗和融合蛋白。实际上单抗只是蛋白的一个小的分类”,徐霆强调:“从这个角度看,思路打开,有待开发品种就可以有很多”。徐霆以胰岛素为案例进行了阐述:1976年Genetech已经开始做胰岛素产业化,Novo Nordisk随后进入重组胰岛素的行业,胰岛素的开发持续了40年依然有新产品研发不断跟进,例如Sanofi与Novo Nordisk合作的GLP1类似物的组合刚刚获批。既然复杂程度远远比不上蛋白的胰岛素都具有如此巨大的开发潜力,对于蛋白来说空间更大。随着技术的日新月异,原来没有成药性的蛋白可以改造成具备成药性的蛋白,原来已经有了成药性的蛋白可以改造成Me-better药物,同时抗体也可以改造出其他功能。从蛋白质工程,而非局限于单抗的角度出发看待问题,就会发现仍然有海量的产品有待研发。
同时,徐霆表示:“康宁能做的产品线为什么大公司不能做?他们不是不能做,可能是不想做,做事有各种目的,从品种来看,一个品种就能支撑一个企业,各自有不同出发点和目的。另外做多个品种并不意味着成功,因为把资源分散了,比方说我们第一个批件刚拿到,可能别人3年就可以拿到批件,有得就有失,需要把握好平衡”。
取舍:多因素综合考虑产品研发路径
 谈及苏州康宁产品线如何造自行产业化和技术转让之间取舍时,徐霆表示,苏州康宁转让的品种以生物类似药为主。因为生物类似药最终在市场端是品牌的竞争,初创企业缺少品牌号召力,加之生物类似物如果没有独特性、区分性,很难在市场上站稳脚跟。然而将生物类似药品种转让给大型药企,大型药企依托完善的产业化平台、强大的销售团队、良好的医院口碑可顺利推进药物的市场拓展,从而形成合作双赢的局面。
对自行开发进行产业化的品种,徐霆认为主要有五个层次的考虑:
第一层次是新药,有国际专利、有欧美发展前景的新药;
第二层次是从蛋白质工程角度把原来没有成药性的蛋白生物大分子变成有成药性;
第三个层次是深度的工程化产品,比如抗体和蛋白杂合子、新型融合蛋白等,但是不涉及新的靶点,只是工程化的创新;
第四个层次是Fastfollowup,有新的靶点刚验证完或者部分验证完成,快速跟进开发全新的抗体,或者做不同的抗体种类,形成独特的竞争优势;
第五个层次是Biobetter的药物,比如长效促卵泡激素(FSH),原研是一天1-2次注射,现在康宁做到一个周期只需1次注射。
康宁目前产品线的30几个在研项目,也可以分成几个层次:有以短期在欧美申报临床为目的的,也有产品驱动技术平台建立为目的的,也可能是为了将来储备技术的,比如说蛋白的改造就是概念性的,可能在4-5年之后技术才能成型。
技术:构建蛋白质工程组合工具箱

 徐霆表示, CRIB异二聚体平台和CRAM混合抗体是康宁技术工具箱的重要组成部分,目前市场上约有70-80种不同的方法构建双功能抗体。康宁杰瑞主要有两个思路:一个是抗体引入多个功能,另外一个是通过稳定细胞株产生多个抗体的混合物。 


康宁申报的1类治疗用生物制品“重组人源化PDL1单域抗体Fc融合蛋白注射液”是利用骆驼免疫文库筛选出来的,以PD-L1为靶标的免疫治疗抗体药物。与传统抗体不同,该新型抗体是一种单域抗体,仅由重链构成,其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域,而且这个抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能。正因为结构特殊、稳定性强,单域抗体正逐渐称为抗体治疗中的新兴力量。康宁从2011年开始研发单域抗体,单域抗体分子量约为13kDa,远小于普通抗体的150 kDa,且单域抗体功能结构域组装、特异性构建相对容易,且生产制造也较为简化。康宁的技术工具箱中有足够多的工具进行组合,通过技术组合手段使单域抗体工程化,构建多功能单域抗体,再往下可以挖掘更多的可能性。
专利:辩证看待生物大分子药物专利壁垒
 谈及生物大分子仿制药物专利问题时,徐霆认为,生物大分子药物专利的概念就是比较复杂的,一个大的品种,比如阿达木单抗背后有几十个专利,把每个专利都搞清楚然后去绕开是不现实的,而且中国专利和美国专利存在一定的差异度。另外,当生物大分子仿制药物没有对原研形成很强的威胁的时候,原研厂商并不会过多介入。所以只要核心物质专利已经过期,或者即将过期,乃至于还有6-8年过期,便可以开始着手跟进,并不需要过于纠结专利方面的问题。
产能:自建产能不考虑介入CMO
 苏州康宁计划投资20亿元成立全资子公司江苏康宁杰瑞生物制药有限公司,启动达到国际领先的“生物大分子产业化基地项目”。该项目将综合考虑研发和产业化的需求,分三期建设,一期硬件投入预计3亿多人民币。徐霆强调,江苏康宁和吉林康宁是公司未来长久的发展产业化基地,不考虑介入CMO项目,虽然国内效仿欧美的药品上市许可人制度(MAH)已经出台,但从欧美一线生物大分子药物研发企业的实际情况来看还是以自建产能为主,如Amgen、Genetech等,包括在欧美多年来在CMO领域做的比较好的也就LONZA(龙莎)、BI(BoehringerIngelheim勃林格殷格翰)两家,其他CMO公司规模对很小,可见其市场存在一定的局限性。
合作:拓宽“抗体+”联合用药方式
 徐霆表示,肿瘤的相关机理十分复杂,单一靶点的药效有限,将来多种药物治疗手段的组合必然是大势所趋,组合涉及到“抗体+抗体”、“抗体+蛋白”、“抗体+小分子”、“抗体+化疗”、“抗体+放疗”等。康宁现在研发的一部分是把大分子药物做深入,把单抗概念模糊化;另外一部分是大分子药物和小分子药物的结合;第三个维度是大分子药物与诊断的结合,未来还将涉及到细胞治疗、基因治疗、微生物组等方方面面,发展潜力巨大。
人才:生物医药研发要有工匠精神
徐霆认为,新药开发的思路不外乎两个来源:第一是原创型,包括原创型的机理、原创型的靶点,这条路径很困难而且风险很大,也受到国内基础研究和转化研究现状的制约;第二是工匠精神磨砺出来的,在长期亲力亲为的研究开发过程中获得启发,例如做一个磨具,如果外包出去做可以省时省力,但没有对思想的启发,如果是自己主动去敲打一个磨具,在此过程中会产生把东西做的更好的其他想法,这也是灵感的重要来源。从这个角度出发,医药研发的CRO、CMO有利有弊,一方面它优化了资源配置,另一方面也可能阻碍了原创新。康宁是一个Fully integrated的实体,从前提的抗体筛选、蛋白质工程到靶点的Valuation,到最后的Kilogram production全覆盖,这些全流程的研发过程会在10年、20年之后就会形成自己的特质,产生独特的竞争优势。不光对于创始人本身,员工也会有自己的创新想法出现。另外,研发驱动的公司的核心是员工,通过全流程研发培养出来的优秀员工可以做蛋白A、也可以用来做蛋白B,更可以拓展到其他相关领域,这个积累的过程非常有必要的。
寄语:对有志于从事生物医药研发的后辈的期望
 谈及对有志于从事生物医药研发的后辈的寄语,徐霆表示有如下三点期望:一是创业的成功有是偶然性的,想好了在做,谋定而后动;二是想做的事情,一定要觉得很喜欢这个事情才去做,把目标要想好,但是把只把经济利益作为目标肯定是坚持不下来的,药物研发是长周期的事情,不能急功近利;三是生物技术还有30-50年的黄金期,值得投身其中。
 
人物简介
徐霆,博士,国家“千人计划”入选者,1972年出生,1993年毕业于南京大学生物化学系,1997年获得中科院物理所和University of Bari, italy 博士学位 1998-2001年在Tufts University和Harvard University从事博士后研究 2001-2008年先后担任 Archemix公司资深研究员、Merck Serono公司资深首席研究员,Biogen Idec公司蛋白质化学课题组长。    


    徐霆博士2009年四月归国创建苏州康宁杰瑞生物科技有限公司,目前已经汇聚百余位高端人才,并成立博士后工作站;与东南大学成立校企共建技术中心,中科院上海药物所形成生物大分子药物战略合作,与美国Thermo公司合作建立技术平台。研发团队中博士18人, 具有海外经历的有10余人,硕士60余人。公司拥有世界一流科学家组成的顾问团队,能够完成从抗体/蛋白药物早期筛选和工程化、细胞株构建和小试工艺、到中试放大和临床试验用药的生产全部流程。
康宁杰瑞产品线覆盖30多个项目,大多为具有自主知识产权的创新大分子药物,有4个已申报临床,产品线涵盖肿瘤免疫、不孕不育、凝血抗凝和感染免疫等多个重大疾病领域,其中重组人促卵泡激素Fc融合蛋白注射液已获得临床批件,重组人源化PDL1单域抗体Fc融合蛋白注射液为国内独家临床申报。