根据Fierce Biotech在11月16日报道，欧洲药事当局鉴于今年年初在法国进行的一项首次人体试验所发生的意外死亡事件而计划更新其之前被行业广泛使用的首次人体试验指南。
修订指南目的在于提升参加首次人体试验志愿者的安全性，目前该指南正处于公开面对行业人士征求意见阶段。据欧盟官员介绍该指南修订的背景是今年1月15日葡萄牙制药企业Bial的一种用于治疗焦虑症治疗药物的在法国雷恩的一家神经内科中心开展的FIH（首次人体试验）的多剂量剂量递增阶段发生严重意外，导致６名健康志愿者入院治疗，其中１人脑死亡、３人可能遭受不可逆脑损伤。该事故是法国迄今发生的最为严重的药物试验事故。事发后，法国当局责怪Bial公司和负责的CRO公司Biotrial缺乏“缺乏常识”而未能及时停止试验，如果当局这个宣称属实，这两家公司会被指控为“过失杀人罪”。然而Bial公司否认在试验过程中有“任何不当行为”，并坚持该药物的临床试验操作完全遵循目前通用的指南，这样迫使法国药政当局（AMSM）不得不为自己的指控披露更多试验相关的操作。
该事件同时促使EMA和欧洲委员会重新检视2007版首次人体试验的指导原则，然后得出2007版指导原则已经不足以满足目前复杂的试验方案和操作而建议进行更新。
但是在修订之前，行业对FIH试验的设计倾向包括尽可能多的探索目的，包括直接马上开展多剂量递增而不是先从单剂量递增开始，试验的申办方为了提高效率也希望在同一试验开展不同的探索，譬如多年龄段、食物影响等。
修订版建针对健康志愿者所存在的风险提供防控预案，例如，在起始剂量计算、逐步递增、给药间隔、最大给药剂量方面提供适用原则。同时强调如果出现特定的毒副作用申办方应该界定“明确的中止规则以供立刻停止进行中的剂量递增”。
参考文章：Fierce Biotech
主要目录 -- 涵括首次人体试验的方方面面
整篇指南的概要部分强调首次修订为“对研究药物在首次人体试验中的风险甄别和防控策略指南”
本次修订的目的在于进一步协助申办方在研究药物从临床前过渡到早期临床开发阶段甄潜在风险因素。
本指南包括质量方面的考量、临床前和临床检测策略、首次人体试验的设计和早期临床试验。提供对风险的减少和管理策略，其中包括计算起始剂量的原则、后续剂量递增、最大剂量的设定标准和实施包括多剂量部分的临床试验。
【背景】
传统的首次人体临床试验一般从单剂量递增(SAD)开始，然后进入多剂量递增（MAD）临床试验，随后随着项目的进展，PK、PD和人体安全数据逐渐完善。目前的趋势是在实施首次人体试验和早期临床试验时会采用包括一系列不同研究目的的试验（譬如单剂量、多剂量、食物影响等）的整体方案。
鉴于参与到首次人体试验/早期临床试验的受试者，除非特定患者人群，他们预期并没有任何临床获益，因此他们的安全性和福祉将会是此类试验首要考量的问题。
在制定研究药物临床开发计划时，应充分综合考虑各种来源的安全信息，各种信息的采纳应基于科学性。
【范围】
本指南适用于新化学药物和生物制剂的首次人体试验和早期临床试验，包括人体的耐受性、安全性试验、单多次剂量递增临床后的PK、PD研究，这些试验也包括食物影响和不同年龄人群的有效性验证试验和不同配方的生物等效学研究等。
【法律基础】
本指南结合欧盟2001/83/EC 指令和目前或者将来欧盟发布的法规、所适用的ICH指南一起使用。
综合考量 -- 从源头预防受试者风险
作用机制：联系多个信号传导途径的作用靶点（声称有效性的靶点，譬如同时作用于VEGFR、EGFR、Syk等）；存在生物放大效应和激发细胞因子释放（譬如作用于免疫系统和凝血系统）等机制，目前肿瘤免疫治疗生物制品和凝血因子等；不可逆性抑制或者长期抑制抑制靶点（譬如第二代EGFR抑制剂）
靶点的特征
临床前研究时使用动物物种和模型跟本药物作用于人体机制上的相关性
临床前试验的安全方面发现
首次人体临床试验的剂量选择 -- 是真个试验至关重要的部分
临床剂量的选择应确保参与首次人体试验受试者的安全，同时考虑以最少的受试者快速达到临床目的。在计算起始剂量，剂量递增以及最大耐受剂量时，所有的可获得非临床信息，临床信息以及相似作用机制药物的非临床和临床信息均应仔细考虑。同时在计算起始剂量时需要根据事先明确的安全系数。
起始剂量的估算。
按照毒理试验剂量为基础：一般而言，建议采用跟人类相关度比较高的动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（no observed adverse effect level “NOAEL”）为基础的方法；
以生物暴露量为基础：“最低预期生物效应剂量水平”法（the minimal anticipated biological effect level “MABEL”）或建模的方法（如PK/PD或PBPK）来推算药理学活性剂量(PAD)。最终采用的起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全；
同种化合物参照法：如果国外已经有同类产品，可以考虑国外使用剂量的1/10作为起始剂量。
如果不同方法计算出来的剂量不一致，建议采用低剂量开始，如不采用，需要在研究方案或者IB（研究者手册）里面阐明理由。
剂量递增。需要同步监测非临床和临床早前剂量的剂量或暴露量与效应的关系，剂量或暴露量与毒性关系，线性和非线性PK等
最大剂量和剂量范围的设定。应根据所有可获得非临床和临床信息，包括PD，PK，毒性研究以及在拟定治疗剂量范围的暴露水平；
多次给药剂量选择基于临床前数据及单次剂量爬坡结果。多次给药剂量一般不超过单次剂量爬坡试验中最高剂量。
对于健康人的FIH试验，采用MTD的试验设计是不符合伦理学要求的。
首次人体试验的计划和实施 -- 明确监督责任
FIH和早期临床研究计划及执行：研究设计需经仔细考虑和科学论证。从研究设计的各个关键点上减少风险；方案应描述风险管理的策略，包括监测和管理可能的不良事件或不良反应的具体计划，以及在必要时修改或停止试验的程序和职责；对已完成的试验部分进行分析，其结果用来指导后续部分；
受试者的选择（健康受试者或病人）应有充分的科学依据；
首次/开始剂量、最大剂量、最大给药周期
给药途径和给药频率
剂量递增范围
不同剂量组之间的过渡
中止原则
试验中心的选择
受试者的评估和干预
明确申办方和研究者的职责；
研究设施和人员的资质和培训.
*修改后的指南已经在11月份第一周被EMA的CHMP所接受，指南草案全文请阅读原文
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