最近Juno被新基以90亿美元收购，这让大家对这家公司研发管线好评上涨，可是呢，还没有哪家公司像它的JCAR015这样遭受了临床的灾难性失败。一连串的患者死亡事件，最终让其终止了继续开发，在诺华Kymriah成功的映衬下显得尤为萧瑟。
其实没有谁能够随随便便成功，一次失败并不能代表一切，临床I期到III期的失败率在90-95%，而推出下一代药物没准就能增加成功的几率。近日，新闻网站Endpoints就为我们整理了2017下半年10大遭受重大挫折的研发管线。
AstraZeneca——年度最惨痛的失败，表面没有痕迹，但是受了内伤
去年7月，阿斯利康公司(AstraZeneca)被迫承认，在一项针对非小细胞肺癌(NSCLC)的组合疗法Mystic(Imfinzi和tremelilumab合用)的关键临床试验中，无进展生存期(PFS)无明显改善，这给它们的下半年开了一个很不好的头。Mystic被视为能够与Merck 的Keytruda和BMS的Opdivo一争高下的免疫疗法，它的失败让公司股票暴跌了15%，对于这家有着15条重磅管线的制药巨头来说是相当惨烈的，而Merck和BMS仍然在这一领域难以撼动。尽管遭遇挫折，但阿斯利康公司会继续其肿瘤免疫疗法的研究。一项关键的II期研究目前尚无定论，但是市场对其预期已大大降低。就像人们常说的：”赌得越大，输得越多“
Roche——即将失去重磅药物的收入支撑，新药III期临床失败雪上加霜
Roche这家生物制药巨头所面临的问题是它的三大摇钱树安维汀、赫赛汀和美罗华正受到生物仿制药的威胁。Genentech的Lampalizumab是公司寄予厚望的新一代重磅药物，但是去年9月和11月，其针对急性视网膜黄斑变性患者的两个III期临床试验相继宣告失败，随后终止了这一项目。因此这一预计市场销售额将达到1.5-2亿美元的药物就这样打了水漂。Roche公司给人的印象是对成功的药物宣传比较到位，比如去年获批的Hemlibra，但是对失败的项目习惯守口如瓶，希望在今后能够增加对失败项目结果展示的透明度。
Celgene——大手笔并不是成功的保证，有时只会让你更痛苦
Celgene以7.1亿美元获得反义RNA药物Mongersen的开发权，但是在去年秋天该药物未能在III期临床取得成功。这被认为是一个警示性的例子：在对药物相关信息掌握并不充分的情况下就做出投资决定。现在所有人都在关注Celgene的抗多发性硬化症药物Ozanimod的临床结果，它是从Receptos公司以71亿美元收购而来的。如今Mongersen的阴影还没有走出，Celgene又与Juno达成了90亿美元的交易，显然Celgene急于给自己的产品研发管线增加一些“硬通货”，而Mongersen的失败让它的管线研发更有紧迫感。
Acorda——屋漏偏逢连夜雨，船迟又遇打头风
去年11月Acorda公司承认帕金森药物Tozadenant在临床中存在风险，暂停了相关的III期研究。而去年早些时候，其特许药物Ampyra的关键专利也可能会被剥离。2016年初，CEO Ron Cohen宣布以3.63亿美元收购芬兰的Biotie，为公司的研发管线增加了急需的后期药物，但是随后FDA宣布其药物CVT-301存在安全问题，又泼了一盆冷水。一整年里Acorda都不太顺利，而处于研发后期的药物Tozadenant的失败肯定是最直接的打击。
Johnson& Johnson——自信很重要，但是别跟数据争
在去年上半年，J&J宣称公司已经拥有了能够实现稳步收入增长的后期研发管线。它们指的是类风湿性关节炎药物Sirukumab，但是临床试验报告显示这一药物存在安全性问题，随后被FDA的评审专家投票拒绝。这一药物本身就是被GSK所抛弃的管线，但是J&J坚持认为这一药物是有效的，直到最终结果出炉，才不情愿的放弃了项目开发。随后陆续有几个药物临床失败，包括治疗急性髓系白血病的Talacotuzumab和 Xarelto，几天前又失去了Zytiga的专利权。这也可以解释为什么J&J最近投资3.5亿美元与我国的南京传奇合作CAR-T开发。
Merck——CETP的全线停止
当默沙东(Merck)公司宣布放弃递交Anacetrapib的上市申请时，所有人都认为这是一种”成功的失败“。这款CETP抑制剂在经过30000人的大型试验后达到了临床终点，但是随后的评估发现其心脏风险提高了9%。经过慎重考虑，默沙东艰难的做出这一决定，令数年研究和数亿美元投资付诸东流。这是CETP相关机制的最后一次尝试，之前Pfizer，Roche和EliLili都已放弃开发。边缘心肺数据(Marginal cardio data)近年来让太多药物折戟沉沙，Amgen公司随后也宣布放弃了他们的CETP项目，这是很明智的，一切都表明此路不通
Pfizerand Merck KGaA——竞争者挤破头，领先者也没法高枕无忧
还没有哪家公司在PD-1/PD-L1的研究中保持完美记录，都是在进步和挫折中艰难前行，这一点BMS的Opdivo深有体会。Pfizer&Merck合公司的Bavencio在一项针对三线胃癌疗法的临床研究中失败，而这一对搭档正努力在免疫检查点药物的竞争中追赶领头人，这一失败也让人们质疑其是否具备加入比赛的实力，显然Bavencio还有很长的路要走。
Cytokinetcs——对于初创公司来说，代表药物的失利往往是灭顶之灾
两个月前，Cytokinetcs公司宣布其渐冻人症(ALS)新药Tirasemtiv的III期临床试验失败。该公司专门进行肌肉建设研究，其研发管线的代表性药物被认为可以减缓与ALS相关的持续减弱。这一临床失败对这家公司是很大的打击，它不得不将注意力转到下一代药物的开发中。
AstraZeneca——除了肿瘤药物，还有其他失败
阿斯利康再次上榜，其在Tralokinumab的第一个抗哮喘III期临床试验失败后，并没有放弃希望，研发团队继续开展临床研究。但是这种做法只能让这款IL-13(白细胞介素-13)药物的未来充满不确定。这一疗法没有降低哮喘患者的年恶化率，也不能减少患者对类固醇类药物的需求，最新的结果表明它对特发性肺纤维化的中期研究也无效。而该领域的竞争对手Roche的Lebrikizumab也是行走在乌云下。阿斯利康的主要成就是在肿瘤研究领域，但在癌症之外只留下一连串失败的脚印。
SageTherapeutics——说服投资者相信你的药物很重要
Sage是一家小型的生物技术公司，它知道如何吸引和保持投资者对其研发管线的兴趣。这就意味着当股票上涨时会有大量资金注入公司，带来极大的好处；而当项目失败时，情况就会变得很糟糕。Sage的药物Brexanolone在之前针对超级难治癫痫的III期临床失败，股票下跌了14%，但是Sage的研发团队克服了这一困难。最新的研究表明这一疗法对妇女产后抑郁有效。抑郁症是一个很难对付的疾病，Sage还有很多需要证明。但投资者仍然选择相信股票和Sage对药物的描述——一个糟糕的章节并不会影响故事最终美满的结局——不管这个可能性有多大。
这些失败提醒我们：
每一个失败背后都有能够警醒我们的故事，比如：
一些生物公司和研发团队已经看到数据提示药物应该被放弃时，仍然不肯放手；
诸多肿瘤免疫疗法的惨痛失败告诉我们，即便是已有数十亿美元投资，市场上也有已批准的相关药物，这样的顶级领域仍然要求我们继续深入研究；
千万不要以为你手里的管线与大制药公司已到临床后期的药物保持一致就能高枕无忧，在这个行当里没有什么是包赚不赔的。他们可以果断的放弃失败的管线，就像抛售低值的股票一样；
许多大公司对坦率的面对失败仍然持谨慎的态度，怀疑才能让你在这个领域生存下去，千万不要盲目乐观。
每一条新药研发管线就像一艘劈波斩浪的货船，载着一船的货物和船员的希望航向目的地，一路上有蓝天白云，美丽岛屿，也有风雨交加，惊涛骇浪。临床试验有成功就有失败，但是不到最后，谁也不知道等待你的是港口和美酒，还是孤岛或汪洋。我们希望以上所有遭受了惨痛项目失败的公司都能走出困境，不断将新药推向市场。
