双抗药品前景毋庸置疑，但开发门槛高

从双特异性抗体的首次出现发表于1983年10月的《Nature》杂志，到第一个在美国上市的Blincyto(2014年)，花了30年的时间。

这段时间双抗行业主要有两个方面的发展。

一是通过双抗进行T细胞导向治疗肿瘤的治疗机制经过长期的临床前和临床阶段的大量研究，最终获得临床验证，基于第一代双抗技术的Blincyto成功在美国上市，治疗一种较为罕见的白血病。

二是经过整个生物技术行业的不断创新和不懈努力，双抗技术的发展取得多方面突破，其成药性和产业化效率日趋成熟，基于新一代技术开发出来的大批双抗项目进入临床开发阶段，使得双抗行业逐渐进入收获季节。其标志性事件为罗氏开发的HemLibra于2017年11月在美国批准上市。此产品有希望改写(game changing)全球血友病治疗市场。

目前国际生物技术企业纷纷布局双抗领域，开发方向主要包涵了三种机制，1，基于新一代技术的T细胞导向治疗；2，针对肿瘤双靶点；3，肿瘤免疫机制。

笔者认为，无论是哪种机制，都要体现出双抗的开发优势和机理的独特性，而不是去简单复制两个单抗联用的功能。因为双抗不是两个单抗1比1的混合物，而是一个新的单一分子。

双抗药物的开发追求的是一种基于双抗技术和结构特征而产生的独特机理，这种机理不是两个单抗联用能够产生的。也就是说双抗虽然是把两个单抗的活性区域糅合在一起形成的分子，但由于两个初始单抗的抗原结合区域在新的分子内是被固定连接在一起，而且空间距离非常接近，以至于在特定的生理环境里可以产生新的生物学功能，也就是我们常说的分子协同效应。

已经在美国上市的两个双抗药物虽然靶点不同，机理不同，治疗领域也不同，但都非常好的诠释了这种协调效应，而且解决了各自治疗领域的临床需求，和前代产品体现出很强的差异性。这样的双抗产品是非常有临床价值的，值得开发。

市场方面，笔者认为双抗才刚刚起步。

首个上市的Blincyto适应症为费城染色体阴性(Ph-)复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL) ，适用的病人较少，这是一个缝隙市场，也是一个未被满足的市场，应该是安进对此产品开发的一种策略。Blincyto是目前治疗ALL除化药外唯一有效的免疫疗法，整体ORR比化疗提高一倍，中期生存期也比化药提高近一倍，是这些病人急需的药物。目前安进已展开Blincyto在非霍奇金氏淋巴瘤等一些市场更大的适应症的临床开发，并与默克等公司合作开发与PD-1单抗产品的联合使用，以及新一代长效产品的开发，相信这个产品还远未达到其销售峰值。

第二个上市的双抗HemLibra起点更高，针对百亿美元以上的血友病市场，其独特的机制、有效性、方便性等优势，将会在市场上显示其竞争力。美国知名医药市场分析师Jeffery Holford 预计HemLibra 的年销售额可达50亿美元(Jefferies.com)。

当然，目前行业内双抗产品开发的目标更是聚焦在有着巨大市场的实体肿瘤领域，相信只要有突破性、差异性产品，双抗的市场前景毋庸置疑。

在双抗开发的过程中，有两个较大的挑战。一个是双抗技术方面，抛开专利不谈，一个成熟的、可支持产业化的技术平台是必须的；另一个更大的挑战是生物机理方面，需要探索出一个具备独特的生物学协同机制的靶源组合，而不是仅仅去复制两个单抗联用的功能。

因此，双抗产品的开发是一个技术与机制并重、相辅相成、多领域创新的过程，需要研发机构对自身的抗体技术能力和生物学机理的研究能力有充分的积累，两者缺一不可。

可见，双抗药物的开发门槛较高，在早期研发、临床前开发、以及临床开发阶段都有一些独特的细节方面需要特别关注。只有这样，才能成功开发出具有创新机制、差异性、以及临床价值的双抗药物。