盘点：近年的肝细胞癌肿瘤标志物

现就目前出现的一些新的肿瘤标志物在HCC诊断、治疗监测和预后判断方面的临床价值进行归纳总结，并分析了HCC肿瘤标志物今后的发展趋势。

AFP是目前全世界应用最广泛的HCC 肿瘤标志物，诊断HCC的敏感度为39%～65%，特异度为76%～94%。其敏感度和特异度均不令人十分满意，尤其在具有小肿块的HCC 早期阶段，80%的患者血清AFP并未见明显升高。

➤ 高尔基体蛋白73（GP73）　

GP73在正常人的肝细胞中表达量极低或者不表达，而在HCC 患者血清中明显升高，尽管肝炎和脂肪肝也可导致GP73 水平升高，但其升高程度远远低于HCC 患者。GP73 是一个较好的小肝癌的辅助诊断标志物。

➤ 甲胎蛋白异质体3 （AFP-L3）　

AFP-L3是AFP异质体的一种，常用AFP-L3与AFP 的百分比作为HCC 早期诊断的标志物。AFP-L3 为肝癌细胞特有，当临界值设为10%～15% 时，约1/3 的小肝癌（＜3 cm）患者血清AFP-L3 阳性；而＞15%时，AFP-L3 的敏感度为75%～96.9% ，特异度为90%～92%。AFP-L3 在肝癌恶性程度评估、治疗效果和预后判定方面有着重要的意义，尤其对低水平AFP 肝癌或小肝癌的早期诊断意义较大。但不同文献对于AFP-L3 在HCC 诊断方面有效性的报道却不一致，一项纳入12 篇文章的Meta 分析指出AFP-L3 比AFP 有更高的特异度，但敏感度较低，认为AFP-L3 在HCC诊断方面可与AFP 互补联合应用。研究表明将临界值设为15% ，AFP-L3 诊断HCC 和低水平AFP 小肝癌的敏感度分别为60.0%和62.0% ；特异度分别为91.3%和93.0% ，因此AFP-L3 有望成为优于AFP 的肿瘤标志物，尤其对于低水平AFP 肝癌或小肝癌。

➤ 磷脂酰基醇蛋白聚糖3（GPC-3）　

GPC-3是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，在正常人肝脏中并不表达，在HCC 患者中明显高于良性肝脏疾病患者，因此其有助于HCC 的早期诊断和良恶性肝肿瘤的鉴别诊断。目前，GPC-3 的敏感度和特异度分别为36%～65% 、65%～100% ，且在小肝癌的检测方面敏感度优于AFP。但也有报道表明GPC-3 并不是一个有效的预后判断指标。研究发现GPC-3 对HCC 的诊断有一定的临床意义，但敏感度和特异度仅为42%和96.3% ，并未优于AFP。而对AFP 阴性的小肝癌，其敏感度和特异度分别为52%和98% ，可作为小肝癌的辅助诊断。

➤ 骨桥蛋白（OPN）　

OPN 是一种分泌型钙结合磷酸化糖蛋白，存在于人体多种组织细胞中，尤其是恶性转化的上皮细胞，并参与细胞信号转导、黏附、运动、化学趋化、细胞存活等生物学过程。OPN 的过表达已在恶性肿瘤中被广泛证实，HCC 患者血清OPN 水平明显高于良性慢性肝病患者，用于诊断HCC 的特异度为26% ，敏感度为92.5% 。此外其对于HCC 的预后判断及术后复发转移的预测也有重要意义，有研究证实OPN 与HCC 大小、临床分期、有无肝内外转移及癌栓等密切相关。

➤ 血清铁蛋白（SF）　

SF主要在肝脏合成，以维持体内铁的供应和血红蛋白的相对稳定。大量临床资料证明多种恶性肿瘤患者血清中铁蛋白明显升高，因此SF也被认为是一种肿瘤标志物。目前认为SF 的测定可以作为HCC 辅助诊断及疗效监控和预后判断的手段之一，特别是对于AFP 阴性的患者尤有意义，但其特异度较低。

➤ 转化生长因子β1（TGFβ1）　

TGFβ1 是一种多功能的细胞因子，与正常细胞或转化细胞的生长分化相关。在HCC患者中可以测出TGFβ1 mRNA 的高表达。据报道，HCC 患者血清TGFβ1 和TGFβ1 mRNA 水平均明显高于正常对照组和肝脏良性疾病对照组。将TGFβ1 临界值设为1.2μg/L，其用于HCC 诊断的敏感度和特异度分别为89.5%和94% ，但也有研究以64.33 ng/ml 作为临界值，敏感度和特异度仅为78.3%和29.5% 。由于TGFβ1 在肝外肿瘤、伤口愈合、血管再生和纤维化中均会升高，从而导致其特异度降低。

➤ 胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）　

IGF-Ⅱ是胰岛素细胞因子家族成员，是一类具有广泛生物学功能的小分子偏酸性单链多肽，具有促细胞有丝分裂、刺激细胞增殖及DNA 复制和转录、刺激组织器官的生长和分化、抑制细胞凋亡的作用，对肿瘤增生也有重要作用。血液中的IGF-Ⅱ主要由肝脏合成。有研究表明IGF-Ⅱ与HCC的发生发展密切相关。HCC 患者血清中IGF-Ⅱ明显升高，其对HCC 有一定的辅助诊断、预后判断价值。

➤ 肝细胞生长因子（HGF）　

HGF 是一种由人体多种器官产生的具有多种生物活性的多肽生长因子。一项包含99 例HCV感染者的研究表明，已发展为HCC 患者的血浆HGF 浓度显著高于慢性肝炎及肝硬化而无HCC 的患者；而且，所有HGF 浓度＞0.6 ng/ml 的患者均患有HCC，而血浆AFP 及异常凝血酶原（DCP）并不一定升高。此外HGF 的检测对HCC早期诊断、疗效观察及预后判断均有一定意义。但是，除了HCC 之外，其他疾病也可表现为HGF 水平的升高，包括食管鳞癌、淋巴瘤、冠脉综合征、主动脉夹层、肺血栓栓塞、脑梗死及败血症等。因此，需要进一步的研究来探讨炎性改变和恶性肿瘤二者与HGF 浓度升高程度的相关性。

➤ 肿瘤特异性生长因子（TSGF）　

TSGF 是一种在肿瘤生长时由肿瘤细胞及周边血管产生的物质。有研究报道TSGF 用于HCC 检测的敏感度为82.4% ，特异度为75.3% 。HCC 患者行治疗前外周血清中TSGF 水平明显高于肝硬化组及健康对照组，治疗后TSGF 水平低于治疗前。由此可见，TSGF 可用于早期HCC 诊断，且在监测疗效、转移及复发中也有一定应用价值。

➤ 异常凝血酶原（DCP）　

DCP 是一种维生素Ｋ 缺乏所致的异常凝血酶原蛋白，在恶性肿瘤细胞中由于凝血酶原前体翻译后羧基化缺陷而产生。有研究表明其敏感度和特异度可达86%和93% ，明显优于AFP 和AFP-L3，被日本、韩国及印度批准作为HCC 的有效标志物，尤其是判断肝内转移和预后。然而，也有报道称当肿块＜2 或3 cm 时，其诊断敏感度仅为38.5%和48.6% ，这表明DCP 在HCC 的早期诊断方面并不优于AFP。笔者研究结果也发现HCC 患者血清DCP 敏感度和特异度仅为44%和91.3% ，并不优于AFP。但可作为低水平AFP 小肝癌的辅助诊断指标。

➤ α-L-岩藻糖苷酶（AFU）　

AFU 是存在于多种组织中的溶酶体水解酶，除孕妇外一般正常个体的血清浓度可以稳定在低水平范围内。有研究报道AFU 用于诊断HCC 的敏感度为72.4% ，特异度为63.8% 。但AFU 在糖尿病、胰腺炎、甲状腺功能减低症时也会有一定程度的升高。因此，AFU 对HCC 的早期诊断特异度不高，需与其他肿瘤标志物联合检测才能有效对HCC 进行准确检测。

➤ 血清GGT　

GGT是含有巯基的线粒体酶，有临床资料表明GGT 是诊断HCC 的敏感指标之一，对HCC 的早期诊断有一定的意义；GGT 升高幅度与癌组织大小及范围有关，动态观察可监测疗效、判断预后；临界值为60U/L时，敏感度为74.0% ，特异度为70.2% 。

➤ 基质金属蛋白酶（MMP）　

MMP是肿瘤发展微环境中改变的主要介质。有研究发现HCC 患者血清MMP1 水平明显升高，证明MMP1 能鉴别HCC、肝硬化患者以及健康人。MMP1从肝硬化患者中区分出HCC患者的敏感度和特异度比AFP 和OPN高，MMP1 能准确辨别AFP 水平低于20 ng/ml 的HCC，因此MMP1 可以作为早期诊断HCC的生物学标志物。

➤ 鳞状细胞癌抗原（SCCA）　

SCCA 是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一员，据报道，在HCC 患者组织和血清中SCCA 过度表达。进一步调查发现血清SCCA 诊断HCC 的敏感度为18%～84% ，特异度为27%～73% 。而血清SCCA-IgM 可能是诊断HCC 更加有希望的生物标志物，使用ELISA技术，SCCA -IgM 敏感度为52%～89% ，特异度为49%～100% 。

➤ microRNAs　

循环标志物由于便于获取而成为HCC 预后判断的首选标志物。HCC 患者的外周血循环遗传标志物如AFP mRNA、TGFβ1 mRNA 和IGF-ⅡmRNA 等用于监测远端转移或HCC 术后复发。microRNAs稳定地表达于血清和尿液，成为新的无创的早期检测和HCC预后的生物标志物。最近有研究表明用包含6种RNA在内的microRNA模型能准确鉴别出HCC患者，受试者工作特征曲线下面积为0.89，特异度为84% ，敏感度为82% 。

➤ 循环肿瘤细胞（CTC）　

CTC 已作为预测肿瘤复发和转移有前途的候选标志物。有研究表明上皮细胞黏附分子阳性CTC 可作为肝癌术后的预后指标。但它们的临床有效性依然需要验证。

➤ 人宫颈癌基因（HCCR）　 

研究表明HCCR 主要在肝癌细胞的质膜和胞浆中表达，正常组织为阴性；在从肝硬化到HCC 的疾病进程中，HCCR 作为诊断标志物优于AFP，尤其是诊断早期HCC 及小肝癌患者。另有研究显示HCCR的过量表达与HCC 的早期发生关系密切，并且与HCC 的侵袭和转移有一定的关系，HCCR在低分化肝癌细胞中表达明显高于高分化肝癌细胞。