利拉鲁肽中国新证据——LIRA-DPP-4中国研究解读

　　肠促胰素类药物GLP-1RA和DPP-4i均基于胰高糖素样肽-1（GLP-1）而发挥降糖作用，但作用途径不尽相同。天然GLP-1在体内被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，DPP-4i通过抑制DPP-4从而减少天然GLP-1 的降解，使GLP-1浓度达到生理水平。而GLP-1RA不会被DPP-4降解，可通过激活GLP-1受体替代生理性GLP-1发挥作用，可使GLP-1浓度达到药理水平^[1]研究发现，药理浓度的GLP-1除以葡萄糖浓度依赖性方式降低血糖外，还可带来额外获益，例如降低食欲、减少食物摄入从而减轻体重等^[2]。

　　GLP-1RA和DPP-4i的临床疗效差异已获得国外大规模临床试验的证实。LIRA-DPP-4研究是在欧美人群（高加索人种）中进行的利拉鲁肽与西格列汀头对头比较研究，结果显示二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者在联用利拉鲁肽1.2mg/日或1.8mg/日治疗26周后，无论是降糖还是减重疗效均显著优于联用西格列汀100mg/日^[3]。

　　基于充分的疗效和安全性数据，美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）糖尿病指南将GLP-1RA和DPP-4i共同列为二线治疗选择^[4]。但在中国，由于缺乏GLP-1RA和DPP-4i大规模头对头研究，2013年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐使用DPP-4i（二线药物）早于GLP-1RA（三线药物）^[5]。基于此背景，中国人民解放军总医院牵头在全国范围内开展LIRA-DPP-4中国^TM研究，旨在中国T2DM患者中比较利拉鲁肽与西格列汀的疗效和安全性，填补GLP-1RA和DPP-4i头对头比较中国证据的空白。

　　LIRA-DPP-4中国^TM研究是一项多中心、开放性、随机、平行对照研究，368例T2DM患者在既往使用二甲双胍治疗的基础上以1:1比例随机联合利拉鲁肽1.8mg或西格列汀100mg治疗26周。基线时，患者平均年龄为51.5岁，平均糖尿病病程为5.3年，平均BMI为27.2 kg/m²，平均HbA_1c 水平为8.1%。　

治疗26周后，利拉鲁肽组患者HbA_1c 相比于基线的改变显著优于西格列汀组（-1.65% vs. -0.98%，治疗差异-0.67%，95%CI -0.86~-0.48，P<0.0001）（图1）。利拉鲁肽组患者血糖达标比例更高，无论是达到HbA_1c <7%（76.5% vs. 52.6%，P<0.0001）还是达到HbA_1c ≤6.5%的患者比例（61.7% vs. 26.3%，P<0.0001）。治疗26周后，利拉鲁肽组患者空腹血糖相比于基线的改变显著优于西格列汀组（-2.39mmol/L vs. -1.17mmol/L，治疗差异-1.22mmol/L，95%CI -1.63~-0.81，P<0.0001）；利拉鲁肽组7点自测血糖降幅也显著优于西格列汀组（-2.28 mmol/L  vs. -1.33 mmol/L ，治疗差异-0.95 mmol/L ，95%CI -1.29~-0.61，P<0.0001）。

▲图1. 利拉鲁肽降低HbA_1c 显著优于西格列汀

治疗26周后，利拉鲁肽组患者体重自基线平均降低3.17kg，西格列汀组平均降低1.08kg，两组间治疗差异为-2.10kg（95% CI -2.76~-1.43，P<0.0001）（图2）。体质指数（BMI）相比于基线的改变也取得了类似的结果，利拉鲁肽组患者BMI降幅显著优于西格列汀组（-1.17 vs. -0.40 kg/m²，P<0.0001）。治疗26周后，利拉鲁肽组患者腰围平均缩减2.64cm，显著优于西格列汀组的1.11cm，治疗差异为-1.53cm（95% CI -2.38~-0.67，P=0.0005）。

▲图2. 利拉鲁肽降低体重显著优于西格列汀

治疗26周后，利拉鲁肽组有更多患者达到复合终点。两组分别有75.9%和 52.6%的患者在实现HbA_1c <7%的同时无低血糖发生（P<0.0001）；两组分别有69.8%和 42.3%的患者在实现HbA_1c <7%的同时无体重增加（P<0.0001）；两组分别有69.1%和42.3%的患者在实现HbA_1c <7%的同时无低血糖发生及无体重增加（P<0.0001）；两组分别有62.4%和 37.9%的患者在实现HbA_1c <7%的同时无体重增加及收缩压小于140mmHg（P<0.0001）。而且，利拉鲁肽组患者空腹胰岛素原和空腹胰岛素原/C肽与基线时相比降幅更大，提示利拉鲁肽比西格列汀能更好地改善葡萄糖代谢。此外，利拉鲁肽和西格列汀均能轻微降低患者收缩压。

　　利拉鲁肽和西格列汀的总体安全性和耐受性均良好，低血糖风险低；利拉鲁肽不良事件以胃肠道反应为主，随治疗时间延长而减退。两组患者整体治疗满意度无明显统计学差异，提示利拉鲁肽并未因其注射剂型而影响患者的治疗满意度。

　　东西方人群在T2DM病理生理机制、BMI、肠促胰素效应、饮食习惯等方面均存在差异，同种药物在不同人群中的疗效和安全性也可能存在差异。荟萃分析显示，GLP-1RA对亚洲T2DM患者的疗效优于其他人种，包括HbA_1c 、空腹血糖与基线相比的降幅更大，血糖达标率更高^[6]。因此，为探寻更适合中国T2DM患者的治疗策略，必须在中国人群中开展相关研究。LIRA-DPP-4 中国^TM研究的意义正在于此，结果进一步证实了GLP-1RA在中国T2DM患者中的疗效与安全性，利拉鲁肽在降糖效果及体重获益方面显著优于西格列汀，该结果与在欧美人群中进行的LIRA-DPP-4研究结果相一致（表1）；而且对比两项研究结果，发现利拉鲁肽在中国患者中的降糖疗效更优于欧美人群。

▲表1. 无论中国还是高加索患者，利拉鲁肽降糖、减重效果均优于西格列汀

　　回顾其他GLP-1RA与DPP-4i比较的循证医学证据，也得出了相似的结果。2014年Wang等[7]对GLP-1RA与DPP-4i的头对头研究进行系统性综述与荟萃分析，共包含1755例T2DM患者的4项随机对照试验入选，其中2项为艾塞那肽每周1次与西格列汀对比，另2项为利拉鲁肽每日1次与西格列汀对比。结果发现，与西格列汀相比，GLP-1RA降低HbA_1c 的效果更为显著（加权平均差-0.41%，95% CI：-0.51~-0.31，P<0.00001），降低空腹血糖的疗效更佳（加权平均差-1.10 mmol/L，95% CI： -1.31~-0.89，P<0.00001），且降低体重效果更优（加权平均差-1.55 kg，95% CI： -1.98~-1.12，P<0.00001）。在安全性方面，两类药物低血糖发生率相似。

　　综合以上证据，无论是国外还是国内大规模研究均证实，GLP-1RA在降糖减重方面优于DPP-4i，可为患者带来更多获益。LIRA-DPP-4 中国^TM研究为GLP-1RA与DPP-4i头对头比较的中国数据添上了重要一笔，证实在二甲双胍疗效不佳的中国T2DM患者中，二线联用利拉鲁肽相比西格列汀可更好地降低血糖和体重，低血糖风险低，整体耐受性良好。这将进一步促使临床医生重新审视GLP-1RA在中国T2DM患者中的治疗地位，也期待日后将有更多的中国证据进一步证实GLP-1RA早期联合治疗的有效性和安全性。

　　1.Holst et al. Trends Mol Med 2008;14:161–168

　　2.Flint A et al. Adv Ther 2011;28:213–226

　　3.Pratley RE et al. Lancet 2010;375:1447–56

　　4.Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140–149

　　5.中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013；21(10): 865-870

　　6.Kim YG, et al. Diabetes ObesMetab. 2014; 16(10): 900-909.

　　7.Wang T et al. PLoS One 2014;9:e103798

（来源：《国际糖尿病》编辑部）