【原创】血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（一）：血友病治疗会迎来变革吗？

一、血友病简介

人体内的凝血级联反应非常精妙复杂，包括内源性途径（也叫接触活化途径）、外源性途径（也叫组织因子途径）和共有途径。通过多种凝血因子、抗凝血酶、血小板、纤维蛋白、组织因子及其抑制物、活性蛋白C等共同作用，在人体受伤出血时止血而又不会过度止血引起血栓。如果缺乏凝血过程相应的组分，就会导致凝血功能障碍，出现出血或者血栓症状。

血友病是公众比较熟知的一种缺乏内源性途径中相应凝血因子导致凝血功能障碍的遗传疾病，按照缺乏的凝血因子不同可分为A型（甲型）、B型（乙型）和C型（丙型），其中A型和B型血友病是X染色体隐性遗传疾病，一般传男不传女，而丙型为常染色体隐性遗传疾病，非常罕见。

血友病的发病率约为5-10/10万，因此预计全球约有40万患者，中国约有10万。血友病联盟（World Federation of Hemophilia, WFH）对2014年的血友病人数调查显示，全球为17.85万人（调查覆盖全球91%的人口），而中国仅有11108人登记在册（2012年数据，缺乏2014年数据）。中国每万人口的血友病人数仅为0.08，而欧洲发达国家约为1，美国为0.54，同为亚洲国家的日本和韩国约为0.45，印度为0.14，也远低于全球平均水平的0.27，因此中国的血友病诊断和治疗覆盖率还存在很大差距。

二、未满足的临床需求

A型血友病是最为常见的血友病类型，发病原因在1950年代被发现，1960年代开始进行血液提取进行治疗，1970年代实现患者在家自我注射治疗，1980年代爆发了患者感染肝炎病毒和HIV病毒事件，1990年代开始采用重组凝血因子替换血浆来源的凝血因子，从2000年代开始对重度血友病患者推荐日常预防性治疗。时至今日，欧美发达国家的重组凝血因子市场份额已经超过80%，且通常采用日常预防性治疗和按需治疗相结合的方式，而中国目前还不能生产重组凝血因子，进口产品从新世纪初陆续进入中国，2015年市场份额占比不到60%。

对于没有产生凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者，采用凝血因子Ⅷ（重组和血浆来源）替代疗法；而对于有凝血因子Ⅷ抑制物的甲型血友病患者，则采用旁路途径药物（bypass agents，即重组凝血因子VIIa和凝血酶原复合物（activated Prothrombin Complex Concentrate，aPCC））和长时间大剂量使用凝血因子Ⅷ进行诱导免疫耐受（Immune Tolerance Therapy，ITT），一般对于具有较少抑制物的患者适用，但是花费较大、时间较长。对于重度甲型血友病患者，推荐进行日常预防治疗，使凝血因子Ⅷ水平超过1%，可有效减少关节出血概率。

从1993年FDA批准第一个用于治疗A型血友病的重组凝血因子Ⅷ至今，FDA已经批准了15个用于治疗A型血友病的重组凝血因子产品，再加上来源于血浆的凝血因子，A型血友病患者可选择产品达20种之多。其中Advate（百因止）、Kogenate（拜科奇）、Xyntha（任捷）和Novoseven/Novoseven RT（诺其）已经进入中国，另中国有上海莱士、华兰生物、山东泰邦等8家血浆来源凝血因子Ⅷ。国内重组凝血因子Ⅷ的单价为3.664元/IU，重组凝血因子Ⅶa的单价为6350元/mg,价格约为欧美价格的50%。血浆来源凝血因子Ⅷ的价格最低为1.8元/IU，不到欧美价格的40%。

2015年全球销售额约为80亿美元（重组凝血因子Ⅷ约50亿美元，重组凝血因子VIIa约15亿美元，血浆来源的凝血因子约为15亿美元）。2015年中国样本医院销售额约为3.8亿元人民币。销售额及上市情况等信息请参见“2015年凝血因子市场研究报告”。

日常预防性治疗可使重度A型血友病患者出血事件的次数减少约90%，对于有抑制物的A型血友病患者使用Feiba可减少约70%的出血事件，日常预防性治疗可极大改善患者的生活质量。有30-50%的美国血友病患者进行日常预防性治疗，而西欧的这一比例为50%，全球的平均水平为25%，日常预防性治疗市场份额占比约为65-75%。考虑到血浆来源产品传染病毒的高风险性和Novoseven的极其昂贵性，无抑制剂的A型血友病患者日常预防性治疗基本采用重组产品，而有抑制物的患者一般采用Feiba。

反观中国，由于医保及收入原因，而且所有产品都没有批准用于日常预防性治疗，进行日常预防性治疗的比例非常低，随着收入提高、医保覆盖等，有望成为下一个增长点。

经过近70年的发展，虽然批准用于A型血友病治疗的产品很多，但是目前的治疗药物存在以下几个痛点：

1.半衰期短

未经修饰的凝血因子Ⅷ（包括血浆来源及重组）的半衰期约为12h,PEG化及Fc融合可适当增加其半衰期，但是也都低于20h，导致临床用药注射频率高（出血事件治疗一般12小时注射一次、日常预防治疗一般每周2-3次）、患者顺应性差并增加经济负担。

2.需要冻干低温保存

凝血因子Ⅷ在常温及溶液状态不稳定，需要制成冻干制剂并低温保存，导致药物的生产、运输、储存和使用成本较高，增加使用复杂性和患者经济负担。

3.长期使用产生抑制物

大约30%的重度甲型血友病患者及10%的中度A型血友病患者长期使用会产生凝血因子Ⅷ的抑制物，导致患者对凝血因子Ⅷ不再有效，对于抑制物滴度较高的患者需要使用极为昂贵的旁路途径药物（最常见的为重组凝血因子VIIa及aPCC）或者采用ITT治疗（耗时长、费用高）。

4.给药途径患者顺应性差

凝血因子的皮下注射生物利用度低，目前的产品都是静脉注射，导致用药不方便、患者顺应性差。

5.治疗成本高昂

血友病患者的出血事件及手术期都需要使用相应缺乏的凝血因子，每次治疗费用视严重程度数千至数万美元不等。日常预防性治疗可降低出血次数，而每年相应的预防费用将超过20万美元，而对于产生抑制物的的A型血友病患者治疗费用更为昂贵。前WFH主席Mark Skinner为治疗他的A型血友病每年都会花去75万美元，由此可见一斑。虽然中国的重组凝血因子价格只有欧美国家的一半，血浆来源的凝血因子更是低廉，但是即使采用血浆来源产品每年按需治疗的费用也在10-20万人民币，预防治疗的费用更是超过30万人民币，即使医保会报销一部分，但是一般家庭难以承受。

综上所述，目前的A型血友病治疗药物存在一系列不足，严重影响血友病患者的生活质量，因此目前的血友病治疗领域还存在巨大的未满足的临床需求。

三、Emicizumab的市场前景

看过前文“114个在研双特异性抗体药物统计”，相信大家对双特异性抗体并不陌生。全球目前有费森尤斯公司(Fresenius)的Removab(catumaxomab,2009)和安进的Blincyto（Blinatumomab，2014）两个双特异性抗体上市，而在研的双特异性抗体中由Roche旗下Chugai Pharmaceutical研发的Emicizumab可能是进展最快的一个。

Emicizumab（ACE910）是一种同时对凝血因子IXa和凝血因子X具有亲和力的IgG4双特异性抗体，与常规双特异性抗体相比显得另类。首先它可能成为血友病治疗领域的首个抗体，而且还是双特异性抗体，因此可以说其治疗领域另类；其次它不像常规双特异性抗体通过双阻断或者招募效应细胞发挥作用，而是通过双亲和作用发挥酶催化反应的辅因子作用，模拟凝血因子Ⅷa，使凝血因子Ⅸa催化凝血因子X形成凝血因子Xa发挥止血作用，因此可以说其作用机制另类。

用双特异性抗体的双亲和作用模拟凝血因子Ⅷa概念上听起来靠谱，那么Emicizumab如何解决现有治疗药物存在的痛点满足临床需求而改变现有的治疗模式？

1.健康成人I期临床试验

2012年8月，中外制药启动了评价Emicizumab安全性、耐受性、PK和PD的单中心、随机双盲、安慰剂对照的1期临床试验（JapicCTI-121934），本次试验招募了在40名日本健康男性成人和24名白人。本次临床试验结果作为特邀论文于2015年12月发表在BLOOD期刊上（Blood. 2016;127(13):1633-1641，DOI 10.1182/blood-2015-06-650226）。

1.1 PK

Emicizumab单针皮下注射血药浓度存在良好的剂量关系，半衰期为28.3-34.4天，远高于目前临床试验药物的半衰期，而且血药浓度在日本人（A）和白人（B）不同人种上没有明显区别。据预测，1mg/kg每周皮下注射一次Emicizumab可以达到约10%正常水平凝血因子Ⅷ，也就是说可以使中重度（<5%正常水平的凝血因子Ⅷ）的A型血友病病情缓解为轻度A型血友病（>5%正常水平的凝血因子Ⅷ），极大的减少出血事件。

1.2 PD

Emicizumab单针皮下注射后不会显著改变正常人的部分活化凝血活酶时间（activated Partial Thromboplastin Time， aPTT）（A）和凝血酶生成（Thrombin generation,TG）。也就是说Emicizumab不会使正常人的凝血功能增强，不会导致现有部分凝血因子产品（如Novoseven有产生血栓的黑框警告）的血栓副作用。

那么对于凝血因子Ⅷ缺乏的患者单针皮下注射Emicizumab是否会模拟凝血因子Ⅷa功能，使血液凝血功能达到正常呢？本试验采用向健康人体注射凝血因子Ⅷ抗体模拟缺乏凝血因子Ⅷ的A型血友病患者。结果显示，单针皮下注射Emicizumab可使得日本人（A）和白人（B）的aPTT达到正常水平。

1.3 安全性和免疫原性

试验组不良事件发生率为27.1%与对照组的25.0%没有显著差别，而且这些不良事件除了一例为中度（白人，0.1mg/kg组，鼻咽炎）以外其他的都为轻度。4.2%的试验对象（1日本人，1白人，都为0.1mg/kg组）产生了抗药抗体，但是该例日本人用药之前就存在抗药抗体，而且没有影响Emicizumab的PK和PD，这两例抗药抗体都没有影响各项凝血指标也没有产生过敏反应。抗体抗体的发生率与已经上市的人源化抗体类似（1%-10%）。

2.A型血友病患者I/II期临床试验

有了上述良好的人体安全性、耐受性及PK/PD数据，中外制药在2013年5月至2014年8月招募了18名患有严重A型血友病的日本患者（>12岁，有或者没有抑制物）启动了一项开放标签、非随机的I/II期临床试验（JapicCTI-132195）,临床试验数据于2016年5月发表在NEJM上（N Engl J Med 2016;374:2044-53. DOI:10.1056/NEJMoa1511769）。

本次临床试验分为3个试验组，每组6名，分别为Cohort 1（0.3 mg/kg）、Cohort 2（1 mg/kg）和Cohort 3（3 mg/kg），每周皮下注射一次试验12周，与试验开始前半年内的年化出血事件作为对比指标。

2.1 有效性

试验结果显示Emicizumab显著的降低了重度A型血友病患者的出血次数，73%的无抑制物的A型血友病患者和71%的有抑制物的A型血友病患者的出血事件变为0，不再需要凝血因子治疗。Emicizumab预防结果显著好于凝血因子Ⅷ及旁路途径药物，Cohort 1的中位年化出血事件由32.5降低为4.4，Cohort 2的中位年化出血事件由18.3降低为0，Cohort 3的中位年化出血事件由15.2降低为0。

2.2 安全性和免疫原性

所有试验对象没有发生严重不良事件，而且每组发生不良事件的人数相似，没有剂量相关性。除有两例中度不良事件外（Cohort 2一例上呼吸道感染，Cohort 3一例头痛），其余不良事件都为轻度。除有一例病人在治疗之前就存在抗药抗体外没有患者产生抗药抗体，具有抗药抗体的这例病人的PK及PD没有异常。因此，采用Emicizumab治疗，安全性良好。

3.综合评价

通过Emicizumab的发表的2个临床试验结果，我们关注的是它能否解决目前药物存在的痛点。

3.1 半衰期

Emicizumab的半衰期为28.3-34.3天远高于目前临床应用药物的10-20h，给药频率有望从目前药物的每周2-3次降为每周1次，显著降低患者的用药次数。

3.2 冻干低温保存

Emicizumab为液体制剂，不需要进行冻干，可增加使用方便性并降低生产费用，减少患者的经济负担。

3.3 抑制物

Emicizumab对具有凝血因子Ⅷ抑制物的患者有效，凝血因子Ⅷ抑制物不会对Emicizumab产生抑制。因此，具有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者不需要使用昂贵的旁路途径药物进行日常预防，极大的降低了治疗费用。

3.4 给药途径

Emicizumab为皮下注射剂型，相比目前的静脉注射产品极大的提高了患者的顺应性和使用方便性。

3.5 治疗费用

为方便讨论，仅选取Cohort 2的2-1号患者和Cohort 3的3-1号患者进行使用Emicizumab前后的对比分析。可见Emicizumab的治疗价值可分别达1.55万美元/g和3.58万美元/g，远高于目前主流抗体的售价，除此之外患者还收获了良好的生活质量和相应的工作天数，因此采用Emicizumab进行预防性治疗可减少患者的治疗费用。

因此，总体来说Emicizumab极大的克服了现有药物预防性治疗的缺点，会给患者带来较大的利益。

由于Emicizumab在两个临床中表现的优秀数据，加上后期1年多的优秀随访数据，Emicizumab在2015年9月获得了突破性疗法认证，此前的2014年1月和2013年12月先后获得了FDA和EMA的孤儿药认证。

目前中外制药正在开展两项Ⅲ期临床试验，分别评价对于具有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人（NCT02622321）和儿童（NCT02795767）患者采用或不采用Emicizumab预防性治疗的安全性和有效性，同时准备启动另一项针对没有血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者的临床试验，并计划于2017年提交NDA。当然效果如此好的药物，中外制药也没有放弃中国市场这块蛋糕，已经于2016年6月向CFDA提交了临床试验申请，期待其早日获批，改善中国患者的生活质量。

面对如此好的疗效，市场前景想象空间极大，那么国际血制品巨头是否在颤抖呢？吴承恩《西游记》有言：“这正是树大招风风撼树，人为名高名丧人”。2016年5月百特已经对中外制药的一项针对Emicizumab的生产和使用专利提起法律诉讼。读者可能会注意到目前Emicizumab由于采用皮下注射起效较慢不能满足按需治疗的要求，那么采用静脉注射对按需治疗是否会有临床优势呢？针对这些问题，请期待下期：血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（二）：成功背后的艰辛有谁知？

参考文献