使用3D软件制作的癌细胞。
来源 | Drug Discovery & Development
Providence Cancer Center的研究人员Nick Morris、Andrew Weinberg和Brendan Curti，他们致力于研究OX通路十多年。Weinberg和Morris现分别为AgonOx公司的总裁兼CSO和高级研究科学家。
来源 | Providence Cancer Center
AgonOx的总裁兼CSO Andrew Weinberg博士。
来源 | 夏威夷大学
AgonOx公司所在地俄勒冈州波特兰市夜景。
来源 | Portland Normal
撰文 | 储旻华
日本第一三共株式会社在上月宣布，与一家美国私有公司AgonOx达成战略合作，共同开发新型免疫肿瘤药物。根据协议条款，第一三共将与AgonOx合作开展临床前开发工作，之后第一三共有权购买所开发药物在全球的开发和营销权益。两家公司在新闻稿里没有公开协议涉及的免疫肿瘤靶点。
这是AgonOx与大药企达成的第二笔重要交易。大约5年前，该公司与MedImmune（现被阿斯利康收购）达成排他性全球交易，共同开发OX40拮抗剂产品。不过，今年7月阿斯利康宣布，将收购MedImmune而获得的3个OX40产品砍去两个，仅保留单抗MEDI5062开展下一步的开发。
在免疫肿瘤疗法当道的今天，这笔交易让AgonOx再一次进入我们的视野。这家曝光率并不高的公司，其实力如何？该公司5年前被MedImmune看上的OX40拮抗剂，又是什么？
成立8年的初创小公司
FierceBiotech在报道第一三共与AgonOx交易时称AgonOx为“初创公司”，而事实上，这家位于美国俄勒冈州波特兰的小公司早在2008年就成立了，公司致力于开发治疗癌症的OX40拮抗剂，并与其他药物联用，包括细胞毒性药物、其他免疫调节剂以及肿瘤消融技术和设备等。
2011年9月，AgonOx宣布“三聚OX40免疫球蛋白融合蛋白和使用方法”获得了美国专利授权。该专利显示，在临床前研究中，OX40配体融合蛋白显示出增强肿瘤特异性T细胞免疫的强大潜力。
一个月后，2011年10月31日，AgonOx宣布与MedImmune达成合作，MedImmune将使用前者的OX40平台开发多个用于癌症治疗的OX40拮抗剂药物，并主导接下来的临床前和临床研究。MedImmune表示将继续支持已经在Providence Cancer Center开展的OX40产品研究。
五年后，AgonOx与第一三共就OX40平台达成合作。与之前和MedImmune的合作相同，这次交易同样没有公开财务细节。
OX40的优势
OX40又名CD134，是肿瘤坏死因子受体超家族成员4（TNFRSF4）。与CD28等不同，这类蛋白不能持续地在效应性T细胞表面表达，只能在被肿瘤抗原等免疫刺激抗原激活后的24~72小时内表达，是次级共刺激免疫检查点分子。OX40的配体OX40L同样也只能在活化后才能在抗原呈递细胞（APC）上表达。OX40抗体或者OX40配体与OX40结合后，可以抑制细胞凋亡，导致T细胞增殖，对肿瘤细胞发起免疫攻击，有时候还会发生肿瘤特异性的治疗效应。
OX40L与细胞表面的OX40结合后在抗原呈递细胞（APC）上表达。
来源 | Nature Immunology
近年来的研究已经发现，免疫治疗对于多种癌症具有疗效，检查点抑制剂如CTLA-4和PD-1都能够刺激T细胞的抗肿瘤免疫活性。但是，对于大多数患者来说，检查点抑制剂不足以促使肿瘤消退。而OX40拮抗剂能够增强T细胞分化和细胞溶解，对多种肿瘤产生强大的抗肿瘤免疫活性，不仅“踩了刹车”，还同时“放了汽油”，使病人持续获益，而且副作用极小。但问题是，每个OX40拮抗剂只能对某一类患者群有效，因此找到更有效的联合用药方案至关重要。
OX40拮抗剂与其他免疫治疗以及放化疗联用，诱导肿瘤相关抗原释放的模型。
来源 | Frontiers in Oncology
第一次人体试验
AgonOx的总裁兼CSO Andy Weinberg是一位免疫学家。早在1992年，当时在波特兰的VA Medical Center开展自身免疫研究的Weinberg在布达佩斯参加一个会议时，一个偶然的机会，他听到一名英国牛津大学的学生谈到使用小鼠的免疫系统对抗癌症的研究。之后，他发现了TNF受体OX40在自身免疫炎症部位的autoAg特异T细胞上表达。这激发了Weinberg的兴趣。
1995年，Weinberg来到Providence Cancer Center作为一名独立科学家专注于肿瘤免疫的研究。在那里，他发现OX40拮抗剂是潜在的肿瘤免疫刺激物，并与该癌症中心的另两位科学家Brendan Curti和Walter Urba一起推进这类药物的临床研究。
在十年前，使用人体的免疫系统来攻击癌症还只是一个未被证明的假说。虽然有一些证据证明在动物上有效，但并没有人体试验的数据。在这种情况下，Weinberg和Curti无法说服有着丰厚资金的制药公司为此投资，只能通过基层募资从患者和当地捐助者筹集到100多万美元，加上从联邦政府获得的300万美元，于2006年开始了他们的首次人体临床试验。
2011年底，研究发表在CancerResearch上，共有30名患者参加了这项I期研究，其中12名患者在治疗后肿瘤缩小。虽然这不足以证明OX40抗体的疗效，但显示了这类药物的潜力。
新一代药物机会巨大
今天，PD-1/PD-L1抗体Opdivo（nivolumab）、Keytruda （pembrolizumab）和Tecentriq（atezolizumab）已经获得FDA的批准，免疫肿瘤药物成为研究热点，更多的OX40拮抗剂单用以及和其他药物联用的临床试验也在进行中。
重要的OX40拮抗剂临床研究.
来源 | clinicaltrials.gov
受Opdivo和Keytruda成功的鼓舞，众多公司纷纷加入了免疫肿瘤药物的开发大军。根据EvaluatePharma的统计，仅PD-1/PD-L1领域开展的临床研究就有将近250个，此外还有超过10个新的免疫肿瘤研究靶点，如研究较多的IDO抑制剂。虽然竞争日益激烈，但仍旧有不少机会，尤其在联合用药和市场细分方面。未来，OX40有望与生物标志物检测相结合，成为肿瘤治疗中联合用药中重要的一个组成部分。
参考资料来源：
fiercebiotech.com、biocentury.com、agonox.com等
