人表皮生长因子受体3(human epidermal growth factor receptor 3，HER3)是人表皮生长因子跨膜受体家族的成员。相对于家族的另两位成员EGFR与HER2，HER3显的默默无闻，这主要是由于其胞内段缺乏酪氨酸激酶活性一度被认为不适合用于作为肿瘤治疗的靶点。
EGFR与HER2两位前辈早已在各自领域攻城略地，靶向这两个蛋白的药物已超过十个（包括小分子替尼类药物与抗体类药物）。
获批上市的抗体类药物已有六个，2015年合计销售额超过了100亿美元。
▲已上市靶向HER2/EGFR抗体
随着基础研究的深入发现，HER3可通过配体依赖和非依赖的二聚化激活，进而激活下游PI3K-AKT通路以及MAPK通路，参与肿瘤的病理进程。并与HER2/EGFR等靶向药物耐药密切相关。
药物耐受问题，一直是靶向药物治疗中的重要难题, 随着HER3与药物耐受的关系的明朗，HER3也随之被视为是一个理想肿瘤治疗靶点。
尽管目前尚无针对HER3靶点的药物上市，但是越来也多的公司或机构已经积极的布局和参与HER3药物的开发。以下为靶向HER3的抗体类药物的汇总。
▲靶向HER3单克隆抗体产品线一览
第一三共/安进合作开发的Patritumab以及merrimack公司的Seribantumab（MM-121）是单克隆抗体中进展最快的。由于临床前的研究，主要针对HER3在HER2和EGFR靶向治疗耐药发生所扮演的作用。所以HER3单克隆抗体类药物，在临床试验设计中主要与西妥昔单抗、厄洛替尼以及曲妥单抗等靶向药物联用，与单独使用靶向药物比较效果。第一三共的Patritumab与厄洛替尼联用，用于治疗NSCLC患者的临床试验未达到预期效果，宣布放弃该适应症的开发。但是，这次失败并没有摧毁其对Patritumab的信心，对乳腺癌以及头颈癌临床试验依然在积极进行中。
Merrimack公司Seribantumab的开发也在如火如荼的进行中，涉及的适应症与Patritumab相似，主要用于治疗非小细胞肺癌、头颈癌以及乳腺癌。并且FDA授予了其快速通道资格，用于治疗非小细胞肺癌。
在单克隆抗体类这份榜单中，我们看到了Ablynx的身影，Ablynx是一家专注于纳米单抗开发的生物技术公司，有望上市第一个纳米单抗产品。尽管Ablynx对HER3抗体披露的信息不多，小编猜想该抗体的结构可能包含两个结构域，抗HER3纳米抗体和抗HSA纳米抗体。
通过anti-HER3靶向特异性抗体，利用anti-HSA抗体延长半衰期。该策略与诺和诺德通过脂肪酸链结合白蛋白以此延长半衰期有异曲同工之妙。
HER3能够通过暴露的二聚化结构域结合细胞表面其他受体如ErbB家族成员EGFR、HER2或非ErbB家族成员如HGF，形成异源二聚体，导致胞内酪氨酸激酶磷酸化，激活下游信号通路。故同时靶向EGFR/HER3或HER2/HER3的双特异性抗体阻断异源二聚体形成，以及同时靶向更多靶点的多特异性抗体也是HER3抗体开发中常见的策略。
▲靶向HER3双特异/多特异产品线一览
Merrimack公司对于HER3抗体领域的布局较广不但有单抗，其靶向HER3/IGF-1R的双特异性抗体Istiratumab (MM-141)，也进入了临床2期阶段用于胰腺癌的治疗。
▲MM-141示意图，图片来自Merrimack官网
罗氏在该领域布局了两款双特异性抗体，其中靶向HER3/EGFR的Duligotumab已经进入了临床2期阶段。
第二军医大学的Zhu Wangdong课题组，设计了两款同时靶向HER3/HER2/EGFR/VEGF的多克隆抗体。FL518为利用两款 two-in-one抗体MEHD7945A（靶向EGFR/HER3双特异性抗体）以及bH1-44（靶向VEGF/HER2双特异性抗体）设计而成的four-in-one多特异性抗体。CRTB6则是基于DVD-Ig技术设计而成的靶向HER3/HER2/EGFR/VEGF多特异性抗体。这两款抗体设计的非常精妙，但不知对于生产制备是否会有很大的压力。
▲FL518和CRTB6结构示意图
骨架蛋白类抗体严格意义上不能称之为抗体，它不具备抗体的结构但是具有一部分抗体特性，如抗原特异性。
▲靶向HER3骨架蛋白
它的出现主要是用于弥补抗体的一些固有缺陷如不够稳定、体积过大等问题。小编将会在后续的文章中讨论这类蛋白，这里不展开描述。
基础研究的推进，带动了新靶点的开发。自上世纪90年代以来，对HER3的研究越来越深入、细化。各大药企纷纷在该领域布局，特别是已有HER2/EGFR靶向药物的公司如罗氏，更是多个HER3项目同时开发，以此弥补老产品的不足以及带动其临床使用。
除此之外，Merrimack也是该领域的积极布局者，MM-111、MM-121、MM-141皆是相关抗体产品。
谁能成为该领域的NO.1我们拭目以待，也期待未来几年有更多好的临床数据公布。
参考文献
Structural analysis of the catalytically inactive kinase domain of the human EGF receptor 3
Human breast cancer cells selected for resistance to trastuzumab in vivo overexpress epidermal growth factor receptor and ErbB ligands and remain dependent on the ErbB receptor network
MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling
Four-in-One Antibodies Have Superior Cancer Inhibitory Activity against EGFR, HER2, HER3, and VEGF through Disruption of HER/MET Crosstalk
Targeting HER3 using mono- and bispecific antibodies or alternative scaffolds
