从诺维信的葡糖淀粉酶案谈起
4月24日，最高人民法院发布了“2016年中国法院10大知识产权案件”，其中唯一入榜的发明专利相关案件就是国家知识产权局专利复审委员会（以下简称“复审委”）、诺维信公司（以下简称“诺维信”）与江苏博立生物制品有限公司发明专利权无效行政纠纷再审案〔(2016)最高法行再85号〕（以下简称“葡糖淀粉酶案”）。
在此案的判决中，最高人民法院详细论述了如何判断涉及“生物序列”（例如，核酸序列或蛋白质序列）的权利要求是否能够得到说明书的支持，并讨论了这类发明的专利授权标准。
关于“葡糖淀粉酶案”，最早可以追溯到1998年的冬天。当年，全球最大的工业酶制剂和微生物制剂企业诺维信递交了一份题为“热稳定的葡糖淀粉酶”的专利申请，并且于2006年6月获得授权（专利号：ZL 98813338.5，以下简称“涉案专利”）。授权文本的权利要求1请求保护“1、一种具有葡糖淀粉酶活性的分离的酶，所述的酶包含SEQ ID NOS:1-6的一或多个部分序列或SEQ ID NO:7的全长序列，或是与之具有至少80%同源性具有葡糖淀粉酶活性的酶”。之后的5年一直风平浪静，直至2011年，诺维信以侵犯涉案专利为由将两家中国酶制剂行业的“龙头”企业 -- 山东隆大生物工程有限公司（以下简称“山东隆大”）和江苏博立生物制品有限公司（以下简称“江苏博立”）告上了法庭。之后，一审和终审法院都认定山东隆大公司和江苏博立公司构成专利侵权，必须立即停止侵权行为、销毁侵权产品，并赔偿诺维信经济损失100余万元。
针对诺维信提起的专利侵权诉讼，山东隆大和江苏博立于2011年7月1日分别向复审委递交了无效请求，挑战涉案专利的有效性。之后事情的发展可谓一波三折，先是复审委做出决定，维持涉案专利部分有效；之后一审法院（北京市第一中级人民法院）判决撤销复审委之前的决定并要求复审委重新做出审查决定。而后，复审委和诺维信均对一审判决表示不服，并上诉至二审法院（北京市高级人民法院），二审法院做出终审判决，维持了一审的原判。对于二审判决，复审委和诺维信仍然不服，后又向最高人民法院提出再审请求。最高人民法院裁定提审此案，并于2016年12月30日做出终审判决，决定撤销一审法院和二审法院的判决并维持了复审委的审查决定。至此，诺维信的相关专利被维持（部分）有效，7年的“维权”之路总算告一段落。
在本案中，双方争议的焦点之一在于：权利要求中限定的技术方案是否得到了说明书的支持，也即是否符合专利法第二十六条第四款的规定。涉案专利中最终被维持有效的权利要求涉及一种分离的酶，该酶的氨基酸序列必须“与SEQ ID NO:7中所示全长序列之间同源的程度至少为99%”，此外还对这种酶的功能和性质进行了限定，要求其：1） 具有葡糖淀粉酶活性；且2） 具有由等电聚焦测定的低于3.5的等电点。另外，还限定了所述酶“来源于丝状真菌T.emersonii菌株”。可见，最终被维持有效的权利要求至少从三个方面对要求保护的酶进行了限定：1）结构特征：氨基酸序列+至少99%的序列同源性；2）性能特征：葡糖淀粉酶活性+等电点；以及 3）种属来源：丝状真菌T.emersonii菌株。
在涉案专利的说明书中，实施例2表明氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的酶具有所需的活性和功能，实施例8、9、11和12证明了SEQ ID NO:34序列所示多肽亦具有上述同样的特性。SEQ ID NO:34所示序列与SEQ ID NO:7所示序列相比，仅在97、98和475位的三个氨基酸不同，即符合具有“99%同源性”（相当于差异不超过6个氨基酸）的要求。
因此，争议的焦点就在于：如果通过实验证据证实了某个具体蛋白（例如，氨基酸序列为SEQ ID NO:7所示的酶）及某个满足要求的其变体可以实现发明目的，那么，除了能够保护该具体蛋白本身及该特定变体之外，是否还可以把权利要求的保护范围扩展至该蛋白的其它变体？可以扩展至哪些变体？是否能够通过序列同源性限定来描述/概括这些变体？
要回答这些问题，我们首先需要了解相关法律是怎么规定的。
根据专利法第二十六条第四款的规定，“权利要求书应当以说明书为依据”，《审查指南》中又进一步指出“权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围”，“如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。如果权利要求的概括使所属技术领域的技术人员有理由怀疑该上位概念所包含的一种或多种下位概念或选择方式不能解决发明或者实用新型的技术问题，并达到相同的技术效果，则应当认为该权利要求没有得到说明书的支持”。
具体到生物序列相关发明，1993年版的《审查指南》并没有关于生物技术领域发明的权利要求书的规定，而2010年版的《专利审查指南》在第二部分第十章第9.3.1条中规定了对于涉及基因、载体、重组载体、转化体、多肽或蛋白质、融合细胞和单克隆抗体等的发明，其权利要求可采用的若干种具体描述方式。特别地，针对多肽或蛋白质，《专利审查指南》中列举了三种允许的描述方式：
1）限定氨基酸序列或编码所述氨基酸序列的结构基因的碱基序列；
2）当其氨基酸序列记载在序列表或说明书附图中时，可以采用直接参见序列表或附图的方式进行描述；以及
3）对于具有某一特定功能的蛋白质，可采用术语“取代、缺失或添加”与功能相结合的方式进行限定，条件是I）说明书例举了符合要求的变体，且II）说明书中记载了制备该变体以及证明其功能的技术手段。
此外，其中还规定了，当无法使用前述三种方式进行描述时“采用所述多肽或蛋白质的功能、理化特性、起源或来源、产生所述多肽或蛋白质的方法等进行描述才可能是允许的”。
可见，理论上，相关法律法规中并没有排除使用“序列同源性”来概括/描述要求保护的蛋白质或核酸分子。那么，是否表明，用“序列同源性”来进行限定可以被接受呢？
回到“葡糖淀粉酶案”的情况，SEQ ID NO:7所示序列全长共有591个氨基酸，与之具有至少99%同源性的序列最多可在6个氨基酸位点处存在差异。如果专利申请说明书中给出了某个蛋白及一个符合要求的其变体的实验数据，可否据此将权利要求的范围概括到“差异最多为6个氨基酸”（或相应的同源性限定）+“具有相同功能”的所有变体呢？
最高人民法院显然认为是不行的。在再审判决书中，最高人民法院认为，在“结构”与“功能”的关系不清楚的情况下（例如，没有鉴定出对于实现功能起关键作用的氨基酸位点或者“保守性”氨基酸位点时），这样的概括将使权利要求的保护范围“扩展至任意与SEQ ID NO:7具有99%以上同源性的酶序列”，而“本领域技术人员无法得知上述众多的酶序列是否都具备葡糖淀粉酶活性”。
但是，最高人民法院进一步表明，一旦在“至少99%同源性”+“功能限定”的基础上，进一步限定了“种（species）”的来源，所涉及的变体范围就将是“极其有限的序列”，而这样的限定方式能够得到说明书的支持。并且，再审判决书中明确指出，“采用同源性加上功能和来源限定的权利要求10、11已经得到说明书的支持，无需再测定保守区并根据是否具备保守区来判断是否具备相同的功能活性”。
这是最高人民法院第一次针对“生物序列”的“支持”问题给出明确的指导性意见。据此，我们可以认为，对于生物序列的变体，采用“同源性”（例如，至少99%）+“功能限定”+“来源限定”（例如，具体到种（species））的方式进行概括和描述是值得尝试的。
“生物序列及其变体”相关专利的“支持”问题（专利法第二十六条第四款），一直是备受争议的话题。
一方面，专利申请人对于获得的权利要求保护范围过窄一直怨声载道，认为这样的专利即使授权，竞争对手也可以通过改变几个无关紧要的氨基酸或核苷酸而容易地规避。造成大部分技术方案被实质性“公开”，却无法获得相应的合理“保护”。
另一方面，在我国长期的审查实践和司法实践中，主流观点普遍认为，对于生物技术领域的发明来说，其效果在没有实验数据证实的情况下，可预见性较低。具体到生物序列，审查实践中的观点一般认为，生物分子的微小改变可能导致分子空间结构的改变，进而导致其功能发生变化，因此，在没有直接证据的情况下，本领域技术人员无法预见相关具体序列的变体是否也具有相同的功能活性。这样的观点带来的结果是，申请人几乎无法对发明的技术方案进行任何层面的概括，往往只能通过枚举、甚至穷举的方式来获得涵盖变体的保护范围。
在这样的情况下，针对涉及“生物序列”的发明，采取什么策略才可能获得尽量“合理”的保护范围呢？
首先，应当考虑用尽量多的表述方式、多层面、多角度地描述发明的技术方案。在众多描述方式中，首选的当然是《专利审查指南》中明确允许的那几种。例如，通过“取代、缺失或添加”与功能相结合的方式对变体进行限定，并且潜在能够改变的氨基酸/核苷酸数目不能过多。在第34351号复审决定中，合议组认为涉及“5个或5个以下氨基酸差异”的变体能够得到说明书支持。在第34939号复审决定中，合议组认为通过“一个或几个”氨基酸的缺失、取代或添加限定的变体能够得到说明书的支持。在第67377号复审决定中，合议组同样肯定了相差“5个或5个以下氨基酸”的变体能够得到说明书的支持。
根据上文中就“葡糖淀粉酶案”进行的讨论，相信采用“同源性”+“功能限定”+“来源限定”的方式来描述/限定的变体，今后也很有可能会被接受。
第二，说明书中应该至少有一个能够直接证明“变体”功能的具体实施例。在第40277号复审决定中，合议组认为说明书中描述的两个具体实施例能够被用于支持所概括的较大范围。但是，在第40644号复审决定中，合议组认为，在没有实验证据的情况下，仅依靠计算机的比对或预测结果无法证明变体的功能。
第三，如果目标是获得较大的保护范围，应该尽可能阐释结构与功能的关系。例如，鉴定出较长序列中对实现功能起主要作用的“关键性位点或结构域”，或者通过实验鉴别出改变后不会影响所需功能的位点或结构域。在第75397号复审决定中，合议组认为不能机械地排除用序列同一性限定的变体，相反，如果有序列比对信息并且通过实验证实了相关变体的功能，则可以允许通过同一性概括保护变体。在第32916号复审决定中，合议组认为，判断权利要求是否能够得到说明书的支持，不应单纯取决于权利要求潜在涵盖的“变体”数目多少、片段长短等因素，而是要看说明书中是否存在对“改变”的指引以及预期变体能否实现发明效果的依据是什么。在第67110号复审决定中，合议组认为说明书中鉴定了关键的位点，并且在权利要求中进行了相应限定，因此采用同源性方式概括的变体能够得到说明书支持。在第67161号复审决定中，合议组认为，如果说明书中阐释了一类突变与功能间的机理性关联，则可以对该类突变进行适当概括。在第4099号复审决定中，合议组认为，不能因为权利要求中采用了“同源性”限定的描述方式，就机械地认为其得不到说明书的支持，而是应该考虑权利要求中是否限定了实现发明功能的关键性位点。
总而言之，为了获得与发明贡献相符的合理保护范围，申请文件的撰写和表述方式、实施例的设计以及权利要求书的结构层次等都是非常重要的，我们仍需要在实践中不断思考和摸索。另外，随着技术的飞速发展，即使在“生物技术”领域，技术效果的“不可预见性”也在发生变化，相信我们的审查实践和司法实践也会不断做出“与时俱进”的调整。
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