7月24日，Merck官网宣布，KEYTRUDA（pembrolizumab）单药用于既往治疗失败的转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的3期临床研究KEYNOTE 040没有达到预设的总生存的研究终点(OS) (HR, 0.82 [95% CI, 0.67-1.01]; p = 0.03 单边）。而早在2016年8月，FDA正是基于另一项研究KEYNOTE 012中，pembrolizumab较好的ORR结果批准其用于既往化疗失败的转移性头颈部鳞状细胞癌。此次3期研究的失败结果对于已经获批的适应症有何影响还未可知。
与此同时，Merck评估pembrolizumab单药一线用于HNSCC的3期研究还在如火如荼的进行当中。
相关阅读： PD-1抑制剂研发快讯：通吃很难
无独有偶，Roche的PD-L1单抗Tecentriq （atezolizumab）于2016年5月18日凭借其 IMvigor210的2期研究中ORR和DOR（持续缓解时间）结果获得了FDA的加速批准，用于二线治疗膀胱癌。2017年4月18日再次凭借IMvigor210研究的数据获得FDA加速批准，用于一线治疗局部晚期或不合适接受铂类药物化疗的膀胱癌患者。.
就在一帆风顺之时，17年5月10日Roche更新了Tecentriq二线治疗晚期膀胱癌患者的3期研究IMvigor211的结果。研究未能到达主要研究终点，相比化疗没有明显改善病人的总生存（OS）。Roche目前仍和FDA讨论，希望保留之前的适应症。
不知道这两次基于优异的客观缓解率和缓解持续时间而得到加速批准、但是又在3期研究中失败的结果会对FDA未来的审批政策有何影响。
上周另一件大事：
7月27日AZ公司宣布，在NSCLC一线的3期研究MYSTIC中，Imfinzi (durvalumab) 单药或者 Imfinzi联合tremelimumab对比含铂化疗没有达到主要研究终点，免疫治疗在PD-L1表达≥25%人群中未能较化疗显著改善PFS。
MYSTIC研究的设计比较简单明确，Imfinzi(durvalumab) 单药或者 Imfinzi联合tremelimumab对比化疗。单药赢下化疗最好，不行的话联合能赢也好，至少一种疗法拿到NSCLC一线适应症。
对于关键的Biomarker选择，延续了普遍的PD-L1而不是新锐—肿瘤突变负荷（TMB）。
对于PD-L1的分界值（cut-off）也是中规中矩的选择了25%。猜测是Checkmate 026选择5%失败了，而Keynote 024选择50%成功了，于是折中选了25%。
相信在研究数据公布后，在未来的学术会议会就这一点进行大量的讨论。可惜今年ESMO看不到MYSTIC的数据。
根据之前的研究数据，含铂化疗方案在NSCLC一线的PFS大约在6个月（CM 026： 5.9个月，KN 024： 6个月）。Imfinzi(durvalumab) 单药或者 Imfinzi联合tremelimumab没有赢下化疗，而且是在PD-L1表达≥25%的人群，有些让人意外。
不过这并不意味着MYSTIC研究的完全失败，研究设计中除了PFS，还把OS结果设定为共同的主要研究终点，这部分数据预计会在18年上半年公布。根据免疫治疗的特性，OS结果依然可能会是阳性结果。拭目以待。
不过残酷的资本市场似乎等不到明年的OS结果，AZ公司股价下跌15%，120亿美元市值灰飞烟灭。而BMS也遭到牵连，股价下跌6%。
那么BMS为何躺枪？
概因BMS在研的Checkmate 227包含了Opdivo和Yervoy联用的方案，与MYSTIC同样，联合抑制PD-1通路和CTLA-4通路。
Checkmate227的具体设计是在PD-L1≥1%人群中，Opdivo单药或Opdivo联合Yervoy对比含铂化疗。那么问题来了，MYSTIC在PD-L1≥25%的人群中都没有在PFS赢下化疗，Checkmate227在PD-L1≥1%人群中怎么赢？这也许是BMS在股票上躺枪的主要原因。
当然这只是研究设计相似、药物作用机制相似的两个研究，具体设计、药物，甚至PD-L1检测方法都存在大量的差异。而且Checkmate227还包括Opdivo联合化疗的组合。BMS在整个IO领域都一帆风顺时就早早的经历了Checkmate026的失败，也许对制定后续研发策略是一笔财富。Checkmate227的结果最早会在18年1月公布。
如果你关注免疫治疗在NSCLC一线的研究进展，那你不会寂寞。Roche的两项研究可能在17年下半年陆续公布结果。
IMpower130：Atezolizumab联合化疗对比化疗一线治疗非鳞NSCLC
IMpower131：Atezolizumab联合化疗对比化疗一线治疗鳞状NSCLC
看起来免疫治疗远比我们想象的复杂。1/2期研究优异的疗效并不一定能在3期得到复制，biomarker的选择疑云重重，PD-L1的分界值并不是简单的折中，TMB未来是否更靠谱？
研究就像上帝掷骰子。
我们知道的越多，越感觉到自己的无知。
消息来源
1. http://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/merck-provides-update-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-m
2. http://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2017-05-10.htm
3. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/astrazeneca-reports-initial-results-from-the-ongoing-mystic-trial-in-stage-iv-lung-cancer-27072017.html
