随着生物医药技术及临床诊疗技术的快速发展，生物药在临床上越来越多的用于肿瘤、感染、代谢和内分泌、以及免疫、血液系统等疾病的治疗，并显示出不可替代的作用。生物药的研发难度大、周期长、成本高，且难以像小分子化学仿制药一样易于仿制并得到结构完全相同和均一的活性物质，故化学仿制药的评价原则和法规并不适用于生物类似药。由于研发和技术难度加上高昂的成本，使临床上生物药价格居高难下，各国医疗保障系统和患者难以承担，为加快生物药上市，满足临床的可及性，2006年欧洲联盟（简称欧盟）在全球率先提出“生物类似药”的概念及相关技术要求，在此基础上，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、韩国、日本和美国也相继发布了生物类似药的相关技术要求，我国则于2015年出台了生物类似药相关技术要求试行版。
生物类似药是基于生物仿制药的注册申报路径和技术评价原则的管理方式，核心内容是对于按照仿制药方式研发和申报的生物药，采用递进的原则，通过与原研药/对照药的临床前、非临床和临床研究的相似性比较，评估其安全和有效性，通过适当减免临床研究内容，缩短批准上市时间，根本目的是推动与原研药具有相似的临床应用价值，同时使得具有价格优势的生物药尽快上市，以降低药品开发成本和药品价格，节省医疗费用，满足临床用药的可及性。为此，本文通过探讨生物药和生物类似药的现状及发展趋势，以期为业界同道提供参考与借鉴。
1 生物药和生物类似药的含义及其相关特点
生物药是指采用生物技术制备的治疗性生物制品，由体外细胞合成的、结构复杂且对理化因素敏感的、非均一结构的生物大分子混合物[1]。生物药生产工艺复杂，易于污染外源生物因子且难以检测和清除，通常不能采用终端灭菌处理，产品质量对生产过程的细微变化敏感，不能通过理化分析表征其全部质量属性，产品质量依赖于生产工艺的耐受性和稳定性及全过程控制，难以通过放行检验进行控制。
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册上市的原研药相似且没有临床意义上的差异的重组治疗用生物制品[2]。目前，除美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）对生物类似药有相似程度（高度相似）的表述外，WHO、欧盟和我国药品监督管理部门对生物类似药的定义基本一致。
生物原研药与生物类似药在开发路径上各有特点，原研药通常以充分的临床证据证明产品的安全性和有效性，在从体外研究（表征分析）、非临床研究、临床药理学研究和临床研究（安全性、有效性和免疫原性）的整个证据链中，对于产品安全有效性评估的重要性依次递增；对于生物类似药而言，其主要通过与原研药从临床前、非临床和临床研究递进式的相似性比较，在参照药获批的一个或多个适应证中证明其安全性和有效性，整个证据链中各步的重要性与原研药相反。
生物类似药的意义主要体现在3个方面的获益。首先是患者的获益，生物类似药可增加临床用药的可及性和可负担性，使患者获得更多治疗机会，从而提高其存活机会和生存质量；其次是国家医疗保障体系的获益，生物类似药能带来可预见的支出节省，使国家医疗保障资源能用于更多其他需要的领域；此外，生物类似药进入医药市场可引导良性竞争，给临床医师和患者提供更多的用药选择。
2 国家关于生物药和生物类似药的相关政策和技术要求
2015年以来，我国相继发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》《药品上市许可持有人制度试点方案》《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见》等系列政策和文件，以加快推动药品上市，保证药品安全、有效且质量可控，为满足公众用药需求提供了政策支持和保障，并由此拉开了药品研发的改革大幕。在涉及促进药品创新和仿制药发展的内容方面，明确了“坚持鼓励创新与促进药品仿制生产、减低用药负担并重，引导仿制药研发生产，提高公众用药可及性，支持生物类似药”的政策导向；原国家食品药品监督管理总局紧随其后出台了相关配套文件，于2015年推出了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，代表着我国生物类似药的研发在时隔欧盟首发生物类似药技术要求近10年后，于欧盟和美国生物类似药开始集中上市的时间起步，并适时地融入到了全球生物类似药研发的大潮中，因此，技术要求和研发能力的高起点成为我国生物类似药发展的一大特点。
《生物类似药指南》由欧盟于2006年首次发布，2009年WHO在此基础上制定了自己的生物类似药指导原则，2010年美国通过立法确定了生物类似药的审批程序，相关技术要求较欧盟更为严格，其他新兴市场大多遵循或参照欧盟所提出的指南，我国《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》与欧盟和美国的指南原则相似，但在具体细节上保留了商榷的余地。
3 生物药通用名称命名原则
我国现行生物药的通用名称命名原则基本对接WHO的国际非专利名称（international nonproprietary name，INN），总体是在中文识别的基础上兼顾国际通用性[3]。对于生物类似药通用名称，考虑到我国现行药物警戒监管的基本情况，在大数据背景下，对具有相同活性成分的药物采用统一的通用名称是发现同品种药物共性风险的基本要素，对于具体药物的个性风险，可通过分层分析实现，在结合欧盟、韩国等国家和地区方式的同时，原则上采用与对照药相同的通用名称[4]。INN是基于药物活性成分的理化特征和药理学类别的识别体系，并有多种语言文字。INN的英文名称主要由特定药学后缀和区分同一药学分类物质的其他结构差异词干，加上随机前缀而构成，而中文名称则是通过对英文INN的音译、意译或音意合译而获得，通过对特定后缀和词干的固定文字表述显示该药物的药学类别，通常需要在对INN 英文词干及其转化的中文词干熟知的基础上，从音译药名上区分活性物质的药物分类及相关功能，如：单抗类药物，-mab为其药学分类后缀；而早期INN命名原则中对抗体来源有相应词干区分，如：-o-莫单抗代表全鼠源单抗，-xi-昔单抗为人鼠嵌合单抗，-zu-珠单抗为人源化单抗，-u-尤单抗为全人源单抗。为避免单抗通用名称中来源词干对抗体药物在临床应用时带来不必要的相关暗示或商业导向，近年来WHO已取消了单抗通用名称中的来源词干。此外，单抗通用名称中还有相应的词干对靶点或作用机理予以区分，如：-li-利单抗为免疫调节单抗，代表产品有英夫利西单抗（infliximab），-tu-妥单抗为抗肿瘤单抗，代表产品有利妥昔单抗（rituximab）[5]。
4 生物药与生物类似药的发展趋势
4.1 从WHO INN收录的各类生物药通用名称数据变化看生物药的整体发展趋势
通常在进入临床试验阶段即可申请药品INN，但获得INN的绝大部分生物药可能因安全性、有效性等原因在临床试验不同阶段被终止，因此最终能够获准上市的<20%[3]。从WHO INN收录的各类生物药通用名称数据变化可一窥生物药的整体发展趋势。迄今为止，WHO INN已发展和建立了近40种生物药的INN药学分类，包括单抗（-mab）、抗体受体融合蛋白（-cept）、各种多肽药物（-tide）、重组蛋白酶（-ase）等，累计涵盖超过1300个生物药，其中重组单抗、多肽和酶类生物药3项之和占生物药INN总数>50%，单抗类生物药近600个，占比>1/3。
从WHO INN收载数量最多的靶向治疗生物药单抗来看，自2008年以来，新靶点的单抗生物药快速递增，2018年新增靶点超过30个，达到高峰。据统计[1]，截至2019年底，在INN收录的近300个抗体靶点中，集中度较高的靶点类是白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）、白介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）。针对同一靶点开发的同类单抗数量较多的则是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）。但上市抗体药的靶点则集中在CD20，TNF-α，IL-2RA和前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9）等。见表1。因此，针对特定靶点的单抗开发历程中，成功转化成药并用于临床的目前还集中在有限的靶点和常见的临床适应证[1]。
4.2 从临床应用和市场看生物药的发展趋势
根据IQVIA全球药品销售数据库（Midas）分析数据显示[6]，2018年全球生物药市场规模达4428亿美元，对总药品市场的贡献近3成；从2019年全球药品销售TOP10的数据[7]显示，2019年全球销售额前10的药品中，生物药占80%，这些数据充分显示了近年来生物药快速发展的趋势。本文以生物药在抗肿瘤治疗、风湿免疫治疗和降血脂3个领域的情况进行分析。
4.2.1 抗肿瘤治疗领域 根据IQVIA全球药品销售数据库（Midas）分析数据显示[6]，在抗肿瘤治疗药物领域，2018年我国抗肿瘤药物市场规模达700亿人民币，其中抗体药物占比13%，远低于全球38%的占比；截至2018年底，国内上市的国产抗肿瘤单抗药物有10种，进口抗肿瘤单抗药物有10种，靶点集中在CD20、PD-1、程序性细胞死亡-配体1（programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1）、EGFR、HER2、VEGFR等，其中曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗3种抗体药物占据国内单抗市场的90%，但在2018年的全球占比已不到50%，随着国内生物类似药的批准上市，相信其在国内市场也将逐渐进入减退期；当前全球PD-1和PD-L1市场规模已超过百亿美元，上市4年持续高速增长，市场规模不断扩大，国内市场现有5款PD-1药物上市，比如纳武利尤单抗与帕博利珠单抗于2014年上市后保持高速增长，帕博利珠单抗于2017年在全球首先获批转移性非小细胞肺癌一线治疗适应证，随后其市场规模大幅增长，并于2019年超过纳武利尤单抗成为全球销售第一的抗肿瘤单抗药物[8]。另外，3种PD-L1抗体药物包括阿特利珠单抗、阿维利尤单抗和度伐利尤单抗已在国外批准上市。随着适应证的不断扩展，PD-1和PD-L1抗体药物未来会保持迅速增长势头。
4.2.2 抗风湿免疫治疗领域 目前，与全球风湿免疫治疗领域生物药占比78%的情况正好相反[6]，国内该领域整体市场仍由化学药为主导，但过去5年生物药增速依然很明显，占比低的主要原因来自生物药价格较高，相信随着未来支付情况的改变，以及我国风湿免疫领域以TNF-α为靶点的生物类似药集中上市，国内风湿免疫领域单抗药物及应用将发展迅速，前景广阔。截至2019年底，国内上市的国产风湿免疫单抗有5种，进口的有6种，其中以注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白命名的3款药物为抗体Fc融合蛋白，因上市时间早，当时尚无生物类似药的相关技术要求和申报路径，因此该3款药物均为按依那西普原研药开发的非原创新药。
4.2.3 降血脂治疗领域 目前全球已上市2个以PCSK9为靶点的药物，分别为阿利西尤单抗和依洛尤单抗，适应证均为降脂，且于2015年批准上市后迅速占领市场，其中依洛尤单抗的2018年总销售额逾19亿美元[8]，阿利西尤单抗和依洛尤单抗现均已在国内上市，而国内自主研发的以PCSK9为靶点的单抗药物尚未批准上市，但有2款PCSK9单抗在研，包括一种人源化单抗和一种全人源单抗，均已进入临床试验阶段。
4.2.4 国内单抗原研药及生物类似药研发情况 截至2019年底，国内上市的进口单抗品种共计28个，其中10种为抗肿瘤单抗，18种为免疫调节单抗[1,8]。国产单抗品种批准上市18个，其中早期上市的采用杂交瘤技术生产的单抗药已逐渐退出市场，另有重组技术生产的抗肿瘤单抗10种，免疫调节单抗6种，抗排异单抗2种。具有自主知识产权的国内创新产品6种，包括康柏西普（抗VEGFR）、尼妥珠单抗（抗EGFR）和4个PD-1单抗，即信迪利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。
在生物类似药方面，国内批准上市品种明显少于欧洲、美国、日本及韩国[9]，截至2019年底，国内已批准利妥昔单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗3种生物类似药上市。另根据相关信息报道[8]，目前国内进入Ⅲ期临床研究或即将申报上市的生物类似药主要有贝伐珠单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗和英夫利西单抗，主要分布在抗肿瘤和风湿免疫治疗领域。
从整体上来看，针对抗肿瘤、风湿免疫以及降血脂3大领域抗体产品的研发，国内企业无论在创新生物药和生物类似药研发的布局上已充分覆盖并呈现出持续增长和快速推进的趋势，同时涌现出了一批研发和创新能力强劲的科研机构和企业，说明重组单抗技术平台在国内已进入相对成熟的发展阶段。
4.2.5 全球单抗药物研发情况 国际上，截至2019年底，已有6个抗体品种首次在美国获批，分别是罗莫索珠单抗（抗硬骨素）、利生奇珠单抗（抗IL-23-P19）、维泊妥珠单抗（抗CD79b），布西珠单抗（抗VEGFR），克利珠单抗（抗CD62）和卡拉西珠单抗-yhdp（抗血管性血友病因子）。首次在欧盟获批的仅为利生奇珠单抗（抗IL-23-P19），首次在俄罗斯获批的为尼塔奇单抗（抗IL-17），首次在印度获批的为抗狂犬病毒单抗[10]。
按照Hélène[11]的预估，2020可能有13个抗体品种批准上市，包括5个抗肿瘤单抗，比如备受关注的以CD-19和IL-6R为靶点、治疗视神经脊髓炎谱系障碍（neromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）的2款突破性单抗药物伊奈利珠单抗和萨特利珠单抗[10,12]。2019年FDA已批准了以补体C5为靶点、最初用于阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血尿毒症综合征、抗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力等自身免疫性疾病治疗的依库珠单抗[13]，2020年可能批准扩大其临床适应证用于抗水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）抗体阳性的NMOSD成人患者的治疗。此外，还有以降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）为靶点治疗偏头疼的艾普奈珠单抗，抗埃博拉病毒单抗REGNEB3以及抗艾滋病病毒的乐利单抗。另有3款抗体结合药物，分别用于膀胱癌治疗的维恩妥尤单抗，用于三阴乳腺癌治疗的戈沙妥珠单抗以及用于HER2阳性乳腺癌治疗的德曲妥珠单抗[14]。
与此同时，还有大量抗体药物进入后期临床研究[11]，其中肿瘤靶点40个，非肿瘤靶点39个。在肿瘤靶点方面，多款以PD-1、PD-L1、CD（15、19、20、25、30、38、45、137）、HER2为靶点的单抗进入后期（Ⅱ/Ⅲ）临床试验；在非肿瘤靶点方面，包括用于治疗埃博拉病毒感染的抗感染单抗ZMapp和mAb114，抗乙型肝炎病毒的伦韦单抗、抗呼吸道合胞病毒的尼塞韦单抗，以及抗金葡菌肺炎的托沙度尤单抗。在阿尔茨海默病（alzheimer’s disease，AD）治疗方面，以β淀粉样变蛋白（amyloid β-protein，Aβ）为靶点治疗AD的更汀奈尤单抗在2015年宣布Ⅲ期临床试验失败后，于2018年重启临床试验，开始了一个新的针对该款单抗高浓度液体制剂的Ⅰ期试验[15]；由公司间合作开发的以Aβ为靶点的单抗包括一款人单抗阿度卡尤单抗和一款人源化单抗，前者在2019年3月宣布终止Ⅲ期临床试验，但于2019年下半年重新向FDA提出了上市申请[16]，后者尚在继续研发过程中。
就整体而言，全球治疗性生物药，尤其是单抗药物的发展势头快速、强劲，靶点和临床适应证范围不断扩大。随着原研药专利的到期，对相同靶点抗体药物的更新换代，包括对临床用量大、用途广的优化替代产品的开发，一方面可进一步改进药物的结构和功能，另一方面还可有效避免因专利到期对市场带来的影响。
5 面临的挑战
生物药的复杂结构、大分子和非均一性等特点，使得生物类似药与原研药在物质结构和功能等方面不可能达到完全的精确复制，选择不同的对照药以及上市后原研药与生物类似药各自的工艺优化，都可能导致优化前后的原研药之间或生物类似药之间、生物类似药与原研药之间，不同生物类似药之间相似性的逐渐漂移，尤其目前在国内多家企业集中开发和申报同一种生物类似药的现状下，研发机构和监管部门可能面临对不同情况下技术评估的困难；同时，当偏移超出一定范围时，可能在临床应用上会带来一定风险和不利影响，包括药物警戒以及生物类似药与原研药的互换和适应证外推等应用方面。
随着靶向治疗生物药在临床应用的扩大，其优势正在不断显现，但单一靶点抗体药物对于某些疾病，包括某些实体瘤的治疗，整体疗效尚不理想，故应进一步优化抗体结构，包括Fc构建、糖基化修饰等，这将有助于增强抗体药物的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖细胞毒性效应，并改善药物代谢动力学，延长半衰期，增加抗体的稳定性，进一步增强药物的疗效和安全性；同时，双特异抗体和抗体偶联药物的开发，也将进一步有助于扩大抗体药物的临床应用，增强药物的疗效。此外，在生物药研发过程中，加快攻克限制生物药发展的瓶颈技术，如靶点筛选和工艺技术平台，以及临床上用于患者选择的生物标志物的筛选和开发，可进一步加快研发进程，降低生产成本，提高成功率。
