华彩 | 协奏抗肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂临床研发策略的万千思考

作为肿瘤免疫治疗的先驱者，陈列平教授以全球顶尖研究者视角讲述了亲历抗肿瘤免疫治疗研发进程的“历史故事”，并分享了他带领团队如何一步一步在研究中潜心探索，揭示PD-1/PD-L1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用，并据此原理首创了用抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法。陈教授在课堂上分析了迄今数项PD-1抑制剂新药在临床研究中的发现以及在抗肿瘤治疗领域所体现出的巨大潜力，提出PD-L1生物标志物作为鉴别PD-1表达假阴性和假阳性的意义所在，并介绍其运用在抗肿瘤领域最前沿的研究进展、对早期疾病的治疗作用，以及还需进一步突破的研究挑战。

此外，他谈到肿瘤免疫逃逸的机制不仅只有PD-L1一种，他的科研团队陆续发现了其他多个新的免疫调控通路，或将成为下一个“重磅炸弹”，他们一直在继续为将这些新发现运用于人类疾病治疗而不懈努力着。他们作为科学家解决人类难题的使命感，深深打动了在场的每一个人。

江泽飞教授专注乳腺癌精准医疗多年，他认为，精准医疗时代将会从分子、基因、细胞、临床、行为、生理数据和环境参数等多层面收集综合的生物医学信息。课堂上，他就肿瘤免疫治疗药物 PD-1/PD-L1抑制剂在国内外的研发现状，结合其临床研究与实践，分享了关于PD-1/PD-L1抑制剂研发困境和出路的思考。国内的免疫治疗药物市场目前属于原研、仿制、创新齐头并进的时期，究竟花落谁家，各企业需要综合考量，要么赢在研究速度、要么以立项特点取胜，但都将开创抗肿瘤新药研发的新时代。此外，他还带领同学们围绕临床研发策略和计划，如首个研发适应症的选择、针对目标适应症的总体开发计划、研究人群的选择、临床机构及PI的选择等，展开了讨论。

郭军教授长期从事肿瘤临床及科研工作，在恶性黑色素瘤和肾癌等多种实体瘤的生物免疫治疗方面有较独特的研究并积累了较丰富的临床经验，堪称国内黑色素瘤首屈一指的“黑老大”。课堂上 ，他从免疫治疗机理和免疫靶向治疗进展入手，为学员们系统梳理了免疫治疗在黑色素瘤中新药的研发脉络和治疗现状，在强调临床设计重要性的同时，还就疗效、副反应等问题进行了探讨，为同类药物的研发和后续案例分析提供基础。

郭教授认为，黑色素瘤的发病病因、发病位置和发病率等，都具有明显的种族差异。虽然在黄种人发病率不高但死亡率极高，近年在亚洲各国发病率和死亡率均呈上升趋势。中国由于人口基数庞大使得黑色素瘤的临床研究条件以及市场容量都具有很大潜力。如今采用的个体化靶向治疗和免疫治疗是晚期黑色素瘤治疗的重要手段，使黑色素瘤1年生存率由化疗时代的30%~提高到了73~75%。在免疫治疗领域，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤病种，虽然还有一些急待突破的研发节点，但非常值得医药研发企业关注和投入。

盛锡楠教授具有肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿肿瘤领域多年的内科治疗临床经验，负责泌尿肿瘤多项临床研究，他为学员们讲授了免疫治疗药物在泌尿系统肿瘤的研究现状。盛教授从泌尿系统肿瘤（包括肾癌、膀胱癌、前列腺癌）免疫治疗的理论基础和研究进展入手，重点讲授了当前已经上市的PD-1/PD-L1抑制剂在泌尿系统肿瘤研究进展及其研究策略，并以膀胱癌为例展开讨论，如：给药剂量/方案的探索、对照组的选择和研究终点的选择等。

盛教授认为，虽然数据显示肾癌、膀胱癌、前列腺癌在中国发病率不算高，但中国已是全世界新发病例数数一数二的大国。整体来说，泌尿肿瘤药物研发严重滞后，法定适应症药物仅限于数种靶向药物以及内分泌药物，关注度显著低于其他实体瘤。免疫治疗运用于抗泌尿肿瘤最新进展体现在，NIVO单抗获批晚期肾癌二线治疗，联合治疗在此方面的研究正如火如荼；阿特朱单抗获批，对晚期膀胱癌一二线治疗均有所突破；但对于晚期前列腺癌尚未有体现。盛教授用大量的临床研究数据介绍了一二三线药物治疗现状，及运用免疫治疗的疗效与安全性评估，他指出联合用药方案或将冲击一线治疗的可能。

周彩存教授有近30年丰富的呼吸道疾病临床经验，擅长肺癌的早期诊断、分子标记物指导下的晚期肺癌个体化治疗、以及靶向治疗的新技术及新药研究。课堂上，他通过晚期NSCLC患者中Nivolumab、Pembrolizumab 、Atezolizumab与多西他赛的对比临床试验结果，为学员们讲授了PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌的研究现状，并用大量的试验实例分析了晚期肺癌一线免疫治疗研发的策略：PD-1高表达—用单药；PD-1低表达—与化疗联合使用；或可考虑与靶向治疗药物、贝伐单抗、免疫检查点抑制剂或其他免疫治疗联合用药方案。同时，围绕不同产品采取的研发策略差异、研究人群的选择（PD-L1表达阳性、非小细胞肺癌、小细胞肺癌）等与学员们进行了讨论和交流。

此外，周教授还分别用2个学时为学员们讲授了免疫治疗相关的疗效评价方法（irRC）及标准以及免疫治疗相关毒性的监测与评估，进一步提升了学员们对于免疫治疗的全面认识。

周教授讲授了免疫治疗相关的疗效评价标准，他通过大量的临床案例资料诠释出免疫治疗具有假性进展的特征，是一种在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中出现的现象。irRC的应用可以预防实际上并未进展的影像学“进展”，在专家中存在广泛的共识。如果临床客观稳定的患者，研究者可以对RECIST 1.1初始PD的患者继续治疗，≥ 4周后再次扫描以确认进展，or未证实进展，则继续常规影像学流程。对于临床症状恶化的患者，应在8周或以后扫描，如果明确进展则该患者应接受替代治疗。

周教授在对免疫治疗相关毒性的处理的介绍中提到，免疫治疗并不是没有不良反应或AEs，其不良反应的种类及治疗方法与其他标准治疗截然不同。常见不良反应有乏力、皮疹、腹泻/结肠炎、肝炎/肝酶异常、输液反应、内分泌问题-甲状腺，肾上腺，垂体，以及少见的肺炎，重度反应罕见。需要对医护人员和患者提前介绍免疫治疗不良反应的知识，尽早观察到不良反应的发生，并对于不良反应及时恰当的处理，有助于获得更好的疗效评价与依从性。

姚盛博士长期从事肿瘤免疫治疗和抗自身免疫疾病的新药开发和临床转化，参与了多项早期PD-1通路抑制剂的临床研究，与陈列平教授共同发现多个T cell免疫调节信号通路。课堂上，姚博士结合其一线研发的丰富实践，围绕PD-1抑制剂临床适应症的选择、临床剂量探讨及PD-1抑制剂生物标记物的临床探索这三个方面，引导学员们展开了关于肿瘤免疫疗PD-1抑制剂在临床方案设计策略的讨论。他特别引导学员们思考免疫治疗药物在量效关系方面的确认以及不同瘤种的疗效差异，并指出PD-1抑制剂生物标记物需要联合同步开发的重要性。

课程之余，学院特别邀请宋海峰教授进行了有关PD-1药物开发过程中生物标志物及伴随检测的讲座。宋教授详细介绍了PD1药物开发过程中的生物标志物及对应的检测系统以及机体反应相关检测方法，为研发者提供了选择的途径。他认为，肿瘤组织PD-L1表达和PD-1阻断治疗的应答相关，虽然PD-L1表达和PD-1/PD-L1阻断治疗的长期效果（如无进展生存期和总生存期）还没有完全建立，几个不同癌症的临床试验发现高PD-L1表达的病人在PD-1/PD-L1阻断治疗后生存期更长。因此PD-1生物标记物的检测结果，往往影响患者的整体治疗方案，具有非常重要的意义。在有多种治疗选择的情况下，PD-L1阳性肿瘤患者应优先考虑使用PD-1/PD-L1阻断治疗。而对PD-L1阴性的患者来说PD-1/PD-L1阻断治疗应作为二线或更后的治疗选择。