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洞见:专利保护抗体发明的挑战和策略(二)

时间:2017-02-21 文章来源:生物制药小编 打印 字号:


在上一篇短文中,TiPLab磨杵君边吐槽边分析了抗体相关发明的专利保护中遇到的挑战,接下来将主要讨论高大上的有关创造性问题的几个小故事。在本篇短文里,TiPLab磨杵君将初步探讨针对已知表位的抗体所达到的“预料不到”的技术效果和该抗体是否具备创造性之间的可能的关系,希望给大家带来一点小小的启发。


 

洞见

专利保护抗体发明的挑战和策略(二)之创造性

by

TiPLab磨杵小分队

 

 

第一个故事 马萨诸塞州大学VS 专利复审委员会

 

 

“相同表位看效果”

 

2013年3月8日,马萨诸塞州大学的发明专利申请“抗丙型肝炎病毒(HCV)人抗体及其用途”被驳回了(申请号为CN200880010301.5)。当时,被驳回的权利要求1-3为:

 

1. 一种分离的人抗体或其抗原结合部分,其包含含有SEQ ID NO:1的重链可变区氨基酸序列。

2. 一种分离的人抗体或其抗原结合部分,其包含含有SEQ ID NO:2的轻链可变区。

3. 一种分离的人抗体或其抗原结合部分,其包含:包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区。

 

审查员找到了一篇文献("Characterization of the hepatitis C virus E2 epitope defined by the broadly neutralizing monoclonal antibody AP33." TARR ALEXANDER W ET AL. HEPATOLOGY,2006年03月,第43卷,第3期,第592-601页)作为对比文件1。对比文件1公开了一种HCV E2蛋白上的中和表位和单克隆抗体AP33,并且针对该表位的单克隆抗体AP33能够中和HCV假病毒粒子,并阻止HCV病毒对细胞的感染,同时还公开了该中和表位上对于与抗体结合来说至关重要的三个保守氨基酸位点。因此权利要求3与对比文件1公开的内容相比,区别仅在于:针对相同表位的单克隆抗体的轻重链可变区的具体氨基酸序列不完全相同。由于本领域技术人员通过常规技术手段就能够获得该已知表位的另一单克隆抗体并测定其轻重链的可变区序列,更何况权利要求3所述的抗体也没有获得与AP33相比预料不到的技术效果,因此权利要求3不具备创造性。基于此,权利要求1~2也不具备创造性。

 

合议组在受理后认为,对比文件1公开的表位与权利要求3所述抗体特异性结合的表位具有相同的氨基酸序列,并且对比文件1公开了与这相同表位特异性结合的另一种单克隆抗体的轻重链各CDR区的氨基酸序列,因此问题的关键在于权利要求3所述的具有不同的可变区氨基酸序列的抗体是否具有相比AP33抗体更优的技术效果。

 

本发明的说明书记载,当来自其他基因型E2氨基酸412-423的构建体6g的415位氨基酸残基为K时,83-128抗体仍能识别该表位(如图1所示,以最左侧的Q为412位氨基酸残基计,“6g”的415位氨基酸残基为K);而申请人在答复第二次OA时提供的附件4则证明AP33抗体不能结合天然突变体中发现的Asn415被任何残基置换的突变体。因此相对于抗体AP33,83-128抗体对于N415的突变较不敏感,因此对HCV突变具有更高的抗性,从而认为83-128抗体取得了预料不到的技术效果,权利要求3具备创造性。

 

▲ 图1

 

本领域公知常识中,接触性抗原结合位点的形成通常需要给定抗体的完整轻重链可变区的缔合。换句话说,只有当权利要求1或2所述的抗体同时包含83-128抗体的轻重链可变区时,才能认为获得了上述预料不到的技术效果。由于权利要求1、2所述的技术方案包括了除83-128抗体以外的单独的重链或轻链抗体,因此无法证明权利要求1或2仍然具有预料不到的技术效果,其不具备创造性。

 

申请人接受了合议组的意见,在删除了权利要求1~2后,合议组做出了撤销驳回的决定。可见撤销驳回决定这一局还算是被扳回来了。

 

TiPLab磨杵君选择这个故事的重要原因是,这是个典型的争辩基于已知表位、轻重链可变区序列不同的抗体具备创造性的案例,从这个故事可以明确,争辩的落脚点在于是否具有预料不到的技术效果,因此可缩写为“相同表位看效果”。如果说明书中记载有确切的优异的技术效果,并且这个效果是现有针对相同表位的其他抗体都不具有的,或者是其他抗体都达不到这么优异的水平的,那么就能说明请求保护的抗体是具备创造性的,反之则难度非常大。这说明一方面,可被认为具备创造性的权利要求范围的大小是与能够达到上述预料不到的技术效果的技术方案所对应的;另一方面,靠谱的说明书很重要。因为基于《专利法》中修改不超范围的原则,就算答复OA期间获得了能够证明请求保护的抗体达到预料不到技术效果的数据,但是只要该数据完全没有记载在说明书中,想让审查员接受这样美好的数据基本上仍然是不现实的,而这样导致不能授权是极其可惜的。

 

第一个故事是不是让人觉得预料不到的技术效果很重要?那么判断此处“预料不到”的尺度又是如何,请看下面的故事:

 

第二个故事 埃姆诺医药有限公司VS专利复审委员会

 

2014年02月17日,埃姆诺医药有限公司(以下简称“埃姆诺”)收到了一个让人郁闷的消息,其专利申请“改良的抗CD19抗体”(专利申请号CN200980144442.0)被审查员无情地驳回了。审查员认为权利要求1~24都不符合专利法第22条第3款的规定。其中被驳回的独立权利要求1为:

 

1. 一种可结合CD19的人源化抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链互补决定区CDR序列SEQ ID NO:16(KASQSVDYDGDSYLN)的CDR1;SEQ ID NO:17(DASNLVS)的CDR2;和SEQ ID NO:18(QQSTEDPWT)的CDR3以及重链CDR序列SEQ ID NO:19(SYWMN)的CDR1;SEQ ID NO:20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)的CDR2和SEQ ID NO:21(RETTTVGRYYYAMDY)的CDR3,并且其中所述人源化抗CD19的抗体或其抗原结合片段包含人抗体构架区(FR)和恒定区序列,一或多个构架区氨基酸残基被亲本鼠抗体的相应构架区序列取代,并且其中所述取代的FR残基包含在重链可变区Kabat残基91处苯丙氨酸取代丝氨酸

 

审查员进行驳回的理由是:对比文件1(US2006/0257398A1,公开日为2006年11月16日)公开了一种可结合CD19的人源化抗体或片段,并且公开了具体的轻链和重链的CDR序列以及取代的FR氨基酸残基的具体位点。因此权利要求1和对比文件1的区别仅在于权利要求1具体限定了取代的FR残基包含在重链可变区Kabat残基91处苯丙氨酸取代丝氨酸(S91F)。由于对比文件1已经公开了结合CD19的人源化抗体具有人抗体的构架区FR和恒定区序列,以及可以在重链可变区的9个位点(包含第91位)和轻链可变区的7个位点选择使用亲本鼠抗体的相关位点氨基酸进行取代的内容,因此本领域技术人员可以选择对重链可变区第91位的氨基酸用同源鼠抗体框架区的丝氨酸取代人抗体框架区的苯丙氨酸,从而获得权利要求1的技术方案,这是显而易见的。

 

埃姆诺不服审查员的驳回决定,随后提出了复审请求并且没有修改申请文件。埃姆诺认为,进行取代后的权利要求1所述的CD19抗体的表达量增加了约10倍,这属于预料不到的技术效果;并且对比文件1仅公开了可以取代的位点,但是这些取代没有改变人源化CD19抗体的性质,因此本领域技术人员没有动机对重链可变区进行S91F的取代。

 

原审部门在前置审查中则进一步指出,在重链可变区第91位处,用同源鼠抗体框架区的丝氨酸取代人抗体框架区的苯丙氨酸后获得的23个克隆中的20个显示出提高的抗体产量,并非所有的包含S91F的克隆都具有增加或显著增加的抗体产量,因此即便单个克隆的产量有所增加,也不能断定其是由该取代引起的,可见S91F这一特征并不导致预料不到的技术效果。

 

看到这里,TiPLab磨杵君觉得原审部门和申请人争论的焦点集中在了取代的效果能否被承认。

 

合议组受理后认为,首先,驳回决定和前置审查意见中均存在着事实认定的错误。根据说明书的记载,权利要求1所述的抗体是用人抗体EU(VH)序列框架区的苯丙氨酸(F)取代同源鼠抗体(亲本鼠抗体)框架区的相应位置的丝氨酸(S)(参见图2中第91位的位置),而非驳回决定和前置审查意见中所认为的用同源鼠抗体框架区的丝氨酸取代人抗体框架区的苯丙氨酸。由于对比文件1用亲本鼠抗体的相应框架区序列替代人源化抗体,并且hA19的91位已经是同源鼠抗体框架区的丝氨酸,因此本领域技术人员也没有动机去选择将这91位的丝氨酸再取代为人源的苯丙氨酸。

▲ 图2

 

其次,由于除3个低表达量克隆之外的20个克隆的表达量远远优于未取代的抗体,这意味着大多数S91F取代的克隆导致了抗体表达量的增加。由于对于生物实验科学来说,克隆个体间的差异是必然存在的,由若干较差克隆的实验结果忽略取得优异效果的较多克隆,进而否定整个实验数据结果对技术方案效果的验证,显然有违实验科学的基本常规要求,因此认为该取代获得了预料不到的技术效果。基于上述两个方面的考虑,复审委认为权利要求1具备创造性,进而撤销了驳回决定。目前该案件仍处于实质审查阶段。

 

TiPLab磨杵君觉得,在判断经修饰(如删除、取代等)的氨基酸序列是否具备创造性时,如果存在某种启示或教导使得本领域技术人员有动机进行修饰,则修饰后的序列能否带来预料不到的技术效果显得至关重要。而这第二个故事说明,关键在于证明技术方案整体上能够取得预料不到的技术效果(即某种改进的整体趋势),而并非必须证明所有的数据结果都达到同样的改进效果。

 

此外,氨基酸序列的修饰比较容易产生理解上的混淆,在混淆已经发生的情况下,根据实质上技术方案差异很大的对比文件来评价创造性,容易使权利要求请求保护的技术方案获得“不具备创造性”的结论。这种情况在有关保护抗体序列、表位序列甚至抗体结构的专利申请中屡见不鲜,这需要发明人和代理人在面对OA时仔细核实审查员对事实的认定是否准确,将混淆的地方阐释清楚,同时将不甚相关的对比文件的显著区别之处也直截了当地说清楚。

 

抗体发明的创造性问题是不是有点小复杂,TiPLab磨杵君还将在下篇中从其他角度着手继续讨论这一问题。

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