撰文 | 陈小娟
Xiaojuan.Chen@PharmaDJ.com
4月1日清晨一则新闻发布于康宁杰瑞官网并迅速传开：其重磅产品重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液KN035在中国完成首例病人第一次给药。至此，我国首个PD-L1单克隆抗体正式进入临床开发阶段。
以PD-1/L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗成为业内新宠。美国ClinicalTrials.gov最新的统计数据显示，登记在册的PD-1/L1相关临床试验超过400个。越来越多的制药公司正在加速布局和研究。而这样火热的竞争局面，总裁徐霆在5年前创立康宁杰瑞的时候并没有预料到。
KN035：差异化考量的成果
2011年，BMS的CTAL4抗体Ipiliumab在黑色素瘤上取得好的临床结果并获批上市。这个产品标志着肿瘤免疫治疗进入主流和免疫检查点的概念得到认可。但是，Ipilimumab的副作用限制了其应用。以BMS、Merck为代表的制药和生物技术公司针对其他免疫检查点的靶点开展了药物研发，其中，PD-1/PD-L1成为研发热点。
以国际市场为目标的徐霆则意识到，PD-1/L1在将来可能会面临国际国内很强的竞争。“反过来想，假定我们的产品还在做临床研究的时候，已经有同类产品上市了，想要竞争就要考虑产品的优势和差异化问题。”徐霆回忆道。
在PD-1/L1的立项上，康宁杰瑞做了谨慎的布局：在康宁杰瑞以单域抗体为主，在丁孚靶点（苏州康宁和傅阳心教授合作的肿瘤免疫子公司）则采用全人抗体酵母库筛选，与军科院合作利用抗体合成库噬菌体展示，杂交瘤实验则与中山大学合作。可以说是多条路在走，确保能够得到优异的临床候选物。
2013年，BMS发布了两篇有关PD-1和PD-L1大型Ⅰ期临床结果的文章，由于各种原因，BMS 最终选择PD-1进行开发。徐霆盘算着：BMS的这一决定将会引导更多的国内企业紧跟其后做出同样的选择，于是他果断暂停了处于早期的PD-1项目，继而将全部精力集中到PD-L1上。
“尽管有一些征象表明PD-L1的安全性好一些，但这个不足以支撑你去竞争。现在回想，不管是PD-1还是PD-L1，其靶点都将趋于同质化，最后两种药物的差异化可能不会太大。”徐霆说。而当时，徐霆在决定将PD-L1作为公司第一个在美国申报的项目时，就非常清楚地意识到FDA对IND申报的高标准，同时药物还要具有临床和商业化优势。
对比几个候选物之后，康宁杰瑞的研发人员发现骆驼的单域抗体不仅分子量小、稳定性好、活性高，同时也表现出免疫原性低、毒性小、对肿瘤组织的穿透性强等特点。抗体形态只是一方面，更多的还是要回归到产品对市场的穿透力。
“大家都知道，很多肿瘤患者在多次治疗之后都会出现静脉萎缩的情况，这就提示PD-1/L1的静脉给药方式需要做一些改变。”因此，徐霆考虑到了皮下给药。另外，国外已上市的几个品种的先例证明，由于用药方便和患者依从性好，皮下给药的品种在上市后，会更易取得市场占有率。
康宁杰瑞总裁徐霆博士
但皮下制剂不能超过2ml的限制意味着药物浓度至少要做到150mg/ml，而高浓度皮下制剂也会引发稳定性、高粘度等一系列问题。庆幸的是，这些问题最终都被康宁杰瑞团队一一克服，成功地做到200mg/ml，创造了生物药物中浓度最高的制剂。
联手思路迪
由于没有任何人体数据，FDA对首次临床要求很高，所以KN035在美的申报难度不言而喻。
2015年，徐霆了解到10年美国FDA新药评审经验的老朋友龚兆龙加入思路迪不久，而龚想做的一个概念是以精准驱动的药物开发。整合双方在1类新药研发方面的优势资源，从精准医疗切入进行肿瘤功能筛查达到预期疗效，从而快速推动KN035的临床应用，这是当时的合作愿景。在互信互利的基础上，双方很快就KN035的后续研究达成合作开发协议。
合作前，KN035已经是经过康宁杰瑞五年自主研发的成果，从立项、靶点选择、筛选抗体以及CMC均为一手操办。签约后，思路迪主导新药的全球注册、临床开发和商业化，康宁杰瑞负责开发阶段的临床样品生产和上市后药品的生产。
“康宁杰瑞和思路迪都请了原FDA审评员做科学顾问，我对这个药也是非常有信心。”徐霆回忆说，双方联手整理KN035临床试验申报的所有的资料，并分别在在美国和中国申报。
去年11月底，KN035获准在美国开展临床研究。这也是极少数直接向FDA申报开展首次临床开发，并获准在美国开临床试验的IND。12月底，KN035历时8个月后获得CFDA颁发的临床试验批件。
目前，KN035在美国和中国的Ⅰ期临床试验正在开展，基本上是同步开发。被问及中美两国的临床试验数据是否会相互影响时，徐霆表示，康宁杰瑞联合思路迪也在想办法与美国FDA和中国CDE沟通，试图探索出一条新的临床研究模式，尤其希望在统计学、药效、适应症等方面的数据共享方面走出新的路径。
另外，肿瘤免疫联合用药的趋势日趋明显，未来包括小分子、其他抗体甚至疫苗等都有可能与PD-1/L1联合使用。因此，围绕着KN035，徐霆下一步的布局是研究比PD-1/L1更前沿的技术。
“我们希望能找到一个多功能的分子做成产品，替代PD-1/L1抗体成为其他药物联合使用的首选。”提到未来，徐霆开始憧憬。
KN015：想法萌生多年
在康宁杰瑞生物创新药的产品布局上，与KN035同样也进入临床1期阶段的还有另一只产品——重组人促卵泡激素Fc融合蛋白注射液KN015。事实上，对于KN015的布局，却是远远早于KN035，可以说是埋在徐霆心底下十年的一粒种子。
开发长效卵泡刺激素的想法起始于2005年。当时的徐霆还在瑞士Serono公司（该公司后与德国默克合并成为默克雪兰诺）担任首席科学家，而公司的主打产品卵泡刺激素Gonal F在人体的半衰期为35h，使用周期为8~12日。一日一次的给药频率让徐霆萌生了改良产品半衰期的想法，但这一想法并没有得到公司领导层的认同。
两年后，徐霆辞职来到全球生物技术产业巨擎Biogen担任资深研究员，同样的想法再次被他提出，但依然遭到否决。原因不仅仅是技术上的难度比较大，类似的想法也有人尝试过，但均以活性低、难成药而告终。
另外，通过C端融合CTP来延长体内半衰期的首个长效FSH产品Elonva也并没有达到预期的改造效果。该药物后面被默沙东买下并顺利上市，但由于其作用时间只能维持7天，第8天开始需要每天注射rhFSH如Gonal-F，用药复杂性的增加使其上市后销售表现一般，并被美国FDA拒绝上市。
尽管如此，徐霆从科学的角度分析后依然坚信长效FSH的想法值得一试，但受限于人力、资源而一直被耽搁。2009年，徐霆回国创立了苏州康宁杰瑞，一年后，长效FSH的项目正式在康宁杰瑞启动。“这是大公司和小公司的区别之一，在大公司立项要做很长时间且难度很大，而在小公司则相对容易，可以做了再说。”徐霆感慨。
临床前挑战成功
FSH由短效改造为长效并不简单。如何由普通的FC融合改为三组分蛋白的融合是第一个关键点，也是KN015的一个专利点。其次，融合后如何产生蛋白、如何去除杂质，融合后的蛋白在机理、药理药效上与原蛋白相比是否改变，都是康宁杰瑞所面临的挑战。
“整个工程化涉及到很多新东西，这是一个蛮有挑战的过程。”徐霆说。为此，康宁杰瑞与浙江大学范衡宇课题组展开了深入合作，后者的研究方向正是动物卵巢功能的分子调节机理以及卵巢相关疾病的发生机理。之后双方在细胞水平、体内做了大量研究工作，研究结果也给了徐霆极大的信心。
康宁杰瑞就KN015进行了PCT/中国专利申请，2014年顺利获得中国专利局的正式授权，同时也向药监局申报临床试验。
2016年1月，康宁杰瑞与范衡宇课题组合作的文章在《Human Production》上发表，披露了KN015在大鼠和食蟹猴实验上半衰期Gonal-F的10倍，理论上人体内给药频率可达到使用周期内给药一针即可。数据还显示，KN015在体外cAMP诱导、体外胚泡破裂GVBD活性、体内生物活性、促进排卵效果、安全性等方面的结果也等效或优效于Gonal-F。同年9月，KN015获得CFDA新药临床试验批件，成为康宁杰瑞首个自主知识产权新药。
目前，该产品正在吉林大学附属第一医院积极准备开展Ⅰ期临床研究。而基于这个融合蛋白的研究似乎发现了新的机理，徐霆表示，这个药物还参与了一项“重大研发项目”的基础研究，后续还会有进一步的研究，并推广到男性适应症。
在国内FSH市场以Gonal-F和丽珠的尿源FSH为主的情况下，改造后的长效FSH在市场上将具有极大的临床优势。IMS数据显示，2015年 FSH相关药品在国内市场的销售总额为22亿元人民币，但在目前国内至少有2000万不孕育龄妇女中，FSH使用率只有约1%。随着二胎政策的放开以及不孕不育发病率的逐年增加，长效FSH的潜在需求将持续扩大。
两只新药，两种经历
KN015和KN035临床开发进展速度的差异，不仅体现了最近5年国内资本、技术、研发能力的提升，更折射出药品审评对于新药理解的改变。
KN015从立项到现在几乎伴随着康宁杰瑞的成长。“有做分子纯化的郭康平博士和恽丽红，最早做细胞株的杨东、吴杰，上游工艺的董艳荣，分析质控的黄艳，药理药效的王媲琳博士等十几位公司的老员工均参与了研发过程。”徐霆细数8年前的往事。而KN035与KN015在国内申报临床的经历，不由让徐霆感慨药审制度改革的红利。
同样是1类新药，安全性、效果都很好，但由于处于CDE药审改革大变动前后而审评节奏完全不同。KN015于2010年立项，2014年申报，2016年才获批，历时两年半。而KN035于2012年立项，2016年4月份申报，历时8个月后获批。“这也是改革前后CDE对新药看法和审评理念的改变。”徐霆说。
徐霆最大的感触是，两个项目在审评阶段的透明性和公开性完全不同。KN035在申报过程中CDE审评员与申办方保持良好的沟通，审评的流程、进展等信息都是公开的，而CDE审评工作中新增的沟通交流会议也恰好被徐霆碰上。
“KN035可能是大分子药物中最早与CDE临床前的药理药效部门开展面对面会议的项目，我们与CDE各有7、8个人参加，事先CDE的审评员们看了我们提交的申报资料，会议中我们也对KN035申报有关临床试验的内容做了充分沟通。双方就临床试验方案中的关键问题进行讨论，包括审评员提出的不足以及企业方面的考虑，并最终形成会议纪要。”徐霆说。沟通交流会议之后，与KN035临床试验有关的问题很快得到解决，这也加快了批件的获得。
探索适合的发展模式
在苏州生物纳米园区近460余家高科技研发企业中，2009年由徐霆创立苏州康宁杰瑞属于较早入驻园区的企业之一。与园区内如信达等扩大公司规模的成长方式不同的是，苏州康宁杰瑞是在成长的过程中，陆续通过子公司、分公司的形式完成其产业化布局。
“公司的成长模式一般有两种，一种是把公司做得很大，一种是分散开来，维持小企业的创业状态。我们也在探索哪一种模式更适合康宁杰瑞。”徐霆表示，丁孚靶点、智核生物、康宁杰瑞江苏、康宁杰瑞吉林等新公司的成立，都有其特定的目标。
2011年成立的专注肿瘤免疫的丁孚靶点，研发1类新药。徐霆希望这个公司能够专注于免疫治疗并在未来3年内在该领域做到最好；
2014年落户长春的康宁杰瑞吉林，定位在以支撑国内市场为主，同时实现苏州康宁杰瑞的产业化，也可能会在国外引进一些适合中国市场的品种；
2015年底成立的智核生物，从事基于单域抗体分子影像技术和代谢组平台技术的肿瘤精准诊断和疗效预测；
2016年启动的江苏康宁杰瑞，以生产、临床开发和产业化为主，遵照国际最高标准并准备参与国际竞争。
苏州康宁杰瑞则是一个开放式研发的机构，同时也起到一定的孵化作用。未来可能涉及蛋白质抗体以外的领域如细胞和基因治疗，也考虑针对罕见病等特定疾病进行研发。
这些小公司都有其各自的特点和独立性，下一步的成长更多在于自发性，在徐霆看来，它们将来会是很好的融资平台和上市平台。其中康宁杰瑞的江苏公司和吉林公司将来会是很重要的一环，同时为其他研发公司（不仅指苏州康宁杰瑞）提供产业化的平台。
“我们希望通过这种方式在某一细分领域做到最好，维持相对独立的状态，并在随后的自发生长下形成自己的生态体系。但这种模式运营也会有问题，比如利益平衡等，我们还会进一步探索。”徐霆说。
破浪前行不忘初心
徐霆最初回国做重组凝血因子的梦想已经快实现了，该项目转让给康宁杰瑞合作伙伴正大天晴之后目前已进入后期临床阶段，这是很让他自豪的一点。康宁杰瑞及其衍生公司所提供的技术服务平台，可以说在一定程度上推动了国内生物类似药的发展。康宁杰瑞曾以28个药物成功登顶汤森路透生物类似药“琅琊榜”，支撑着正大天晴等国内知名药企的生物大分子产品线。
而从生物类似药到生物创新药的研发方向转变，则是在鱼跃龙门的新环境下，一盘布局很久的国际棋盘。“希望在我们这一代人的努力下，可以在新药研发上创造一个新的模式，打破大公司研发效率低下的怪圈。”从“草根”创业者，到公司“领航人”，再到国内生物医药研发领跑者，徐霆在其创业的道路上还将破浪前行。
责编 | 姚嘉
Yao.Jia@PharmaDJ.com
