罗氏emicizumab（ACE910）III期临床最近结果
导读：
emicizumab（ACE910）由日本中外制药（Chugai）研制，与罗氏联合开发。这是一种能同时结合凝血因子IXa和X的双特异性抗体。预期其能替代凝血VIII因子在体内的功能，同时实现更长的体内半衰期，从而降低给药频率，以用于A型血友病的维持以及治疗。该抗体是抗体药物尤其是双特异性抗体在新领域中应用的典范，加之其有可能为凝血领域带来的重大突破，在进入临床后一直广受关注。今年2月份，罗氏宣布该药物在HAVEN 1试验的一位参与者因直肠出血死亡。虽然官方发布的信息称，该次死亡事件与药物的使用无关，但是仍然带来了各方的担忧。而就在近期，罗氏公布了emicizumab在第二个III期临床研究HAVAN 2（NCT02795767）的积极中期数据，让人们再次对该药物在A型血友病上的使用燃起了希望和热情。
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罗氏emicizumab治疗儿童A型血友病斩获积极结果
来源： 新浪医药新闻 2017-04-18
瑞士制药巨头罗氏（Roche）近期公布了A型血友病新药emicizumab（ACE910）第二个III期临床研究HAVAN 2（NCT02795767）的积极中期数据。该研究是一项单组、多中心、开放标签III期研究，在已产生凝血因子VIII抑制剂（针对凝血因子VIII的中和性抗体）的12岁以下A型血液病儿童患者中开展，评估了每周一次皮下注射emicizumab作为一种预防性用药的疗效、安全性及药代动力学。
此次中期分析数据来自于19例需要旁路制剂（bypassing agent）进行预防性治疗的患者。在中期分析时，这些患者接受emicizumab治疗的中位时间为12周。数据显示，患者接受emicizumab预防性治疗后，随时间推移出血次数表现出统计学显著和临床意义的减少。安全性方面，最常见的不良反应为注射部位反应和鼻咽炎。根据罗氏发布的信息，该研究将总计招募60例儿童患者进行最终数据分析，该分析计划在患者接受emicizumab治疗52周后开展。
此次公布的结果与罗氏去年底公布的首个III期临床研究HAVAN 1的结果一致。HAVAN 1研究在109例体内已产生凝血因子VIII抑制剂的12岁及以上青少年和成人A型血友病患者中开展；数据显示，与未接受预防性用药的患者组相比，接受emicizumab预防性用药的患者组随时间推移出血次数表现出统计学意义的显著减少，达到了研究的主要终点。此外，该研究也达到了全部次要终点，在既往已接受绕过剂（bypassing agent）预防性治疗的患者中开展的一项自身（intra-patient，指同一病人、病人本身）比较分析显示，与既往绕过剂预防性治疗相比，患者接受emicizumab预防性治疗后随时间推移出血次数也表现出统计学意义的显著减少。该研究中，与emicizumab治疗相关的最常见不良反应为注射部位反应。
罗氏首席医疗官（CMO）及全球产品开发负责人Sandra Horning表示，体内已产生凝血因子VIII抑制剂的A型血液病儿童患者，出血难以控制，而目前的治疗方案需要频繁的静脉输注治疗，因此该类患者的病情管理对患者自身及其照料者而言都非常具有挑战性。令人感到鼓舞的是，来自HAVAN 2研究的中期数据证实，每周一次皮下注射emicizumab预防性治疗使患者出血次数随时间推移表现出临床意义的减少。该公司非常高兴在世界血友病日（4月17日）与大家分享这些结果。
HAVAN 2研究的中期分析数据和HAVAN 1研究的详细数据将在未来召开的医学会议上公布。除了这2个研究之外，emicizumab的III期临床开发项目还包括另外2个III期研究（HAVAN 3和HAVAN 4），目前这2个研究正在开展中；其中，HAVAN 3研究在没有产生凝血因子VIII抑制剂的12岁及以上青少年和成人A型血液病患者中开展，评估了emicizumab每周一次或每隔一周预防性用药的疗效和安全性；HAVAN 4在没有产生和已经产生凝血因子VIII抑制剂的12岁及以上青少年和成人A型血液病患者中开展，评估了emicizumab每4周一次预防性用药的疗效和安全性。
emicizumab（ACE910）由日本中外制药（Chugai）研制，由罗氏与中外制药联合开发，这是一种实验性双特异性单克隆抗体，旨在将凝血因子IXa和X聚在一起，这2种蛋白是激活自然的凝血级联反应和恢复凝血过程所必需。emicizumab可通过皮下注射给药，每周一次。目前，emicizumab正处于关键III期临床开发，调查用于体内没有产生或已产生凝血因子VIII抑制剂的12岁及以上A型血液病青少年和成人患者群体、以及体内已产生VIII抑制剂的12岁及以下A型血液病儿童患者群体中的疗效和安全性。此外，emicizumab的临床开发项目将有望帮助解决目前临床上存在的治疗挑战：现有疗法疗效短、产生因子VIII抑制剂、需要频繁的静脉输注治疗。
A型血友病也被称作凝血因子VIII缺陷或经典血友病，这是一种X染色体连锁的凝血因子VIII产量和分子结构异常引起的隐性遗传性出血性疾病，多发于男性。A型血友病通常是由体内VIII因子缺乏引起，其特点是患者血液不能正常凝固，导致不受控和频繁的持续或自发性出血，特别是出血进入关节、肌肉或内脏器官。据估计，在全球范围内，A型血液病患者多达32万例，其中大约50%-60%为重度。
A型血友病患者体内缺乏或没有足够量的凝血因子VIII。在正常人体内，当发生出血时，凝血因子VIII将凝血因子IXa和X汇集于一起，这是血凝块形成过程中的关键步骤。在临床上，采用VIII替代疗法治疗伴随的一个严重并发症是患者体内可能产生针对VIII的抑制剂（中和性抗体），这种抑制剂是人体免疫系统产生的一种中和性抗体，靶向结合并阻断替代因子VIII的疗效，使其难以或不能达到足以控制出血的VIII水平。（新浪医药编译/newborn）
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Emicizumab临床试验一人死亡，新型血友病药物安全性受到质疑
来源：美中药源 2017年2月24日
【新闻事件】：今天罗氏宣布其A型血友病药物emicizumab （ACE910）HAVEN 1试验的一位参与者因直肠出血死亡。该试验负责人称这例死亡与emicizumab使用无关，但这个事件令很多分析师更担心emicizumab的安全性。去年emicizumab在HAVEN 1试验达到所有一级、二级终点，令emicizumab有望成为罗氏的一个主要增长驱动。但该试验发生四例血栓副反应，虽然都得到有效控制，但emicizumab的安全性引起业界担忧。
【药源解析】：A型血友病患者先天缺少VIII号凝血因子， emicizumab是IXa和X因子双特异抗体，功能上和VIII号凝血因子类似。但emicizumab半衰期要长得多，只要每周注射一次，而且是皮下给药，患者负担小很多。Emicizumab在二期临床试验中完全控制出血，并没有血栓事件，当时被认为是颠覆性进展，但在更大的HAVEN 1试验四名患者发生血栓事件。Emicizumab已获得FDA突破性药物地位。
一个原因可能是部分病人对emicizumab应答不理想，必须使用需要旁路制剂（帮助凝血的血液制品），所以造成血栓事件。四例血栓患者都是同时使用了需要旁路制剂和emicizumab。今天这个患者并非死于血栓，而是直肠出血，所以并非死于emicizumab的副反应。但也有人认为患者因为血栓副作用无法同时使用旁路制剂和emicizumab，而emicizumab自己却又无法有效控制出血，所以才造成患者的死亡，emicizumab难逃其疚。
这个事件也再度说明调控凝血如同走钢丝，在身体条件各异的患者平衡血栓和出血是个非常困难的事情。血友病是个较小的疾病，另一类和凝血有关的疾病是血栓相关疾病，如中风、静脉血栓等。华法林30年代就上市，但现在也还在广泛使用。新型抗凝药虽然有各种理论上的优势，但更有效减少血栓的也出血事件增加。抗凝药的不良反应率一直名列前茅。抗血小板药物也类似，去年老药波立维在头对头三期临床试验中逼平倍林达。尽管制药工业投入大量资源寻找更安全有效的抗凝药，但真正显著改善标准疗法的新药寥若晨星。
这个事件对罗氏无疑是个打击，也令诺和诺德、沙尔等已有上市产品的竞争对手喘一口气。但是挑战标准疗法失利意味着患者需要继续使用存在各种缺陷的现有药物，希望正在临床研究的RNA药物如fitusiran、基因疗法如SPK-8011能早日上市。
