大背景：中美贸易战如火如荼，美国剑指《中国制造 2025》。
在刚刚结束的美国哥伦比亚大学中国商业论坛上，商界领袖们不约而同地谈到了《中国制造 2025》。
预计在 2025 年，中国会初步进入发达国家行列，同时也会进入老龄化通道。预计在 2034年，中国将会从当下的 “9 亿人养活 5 亿人”的现状逆转成 “5 亿人养活 9 亿人”的局面，因此中国必须抢在这个天平逆转之前，通过《中国制造 2025》计划，实现经济结构改善。
之后几年的中国的政策走向和时代变局
《中国制造 2025》计划的核心是科技创新，这必然会给新时代的中国带来前所未有的机遇和挑战。中国必须依靠科技力量，才能把握未来趋势，从而赢得未来。
回到中国老龄化的问题，当前中国 60 岁及以上人口所占比例将会由 2014 年的15.5% （参考文献 1）攀升至 2050 年的 33%（生育率下降和平均预期寿命提高），中国将会成为全球老龄化程度最高的国家（参考文献 2）。
老龄化会给中国社会带来巨大的挑战，比如劳动年龄人口下降、对老人的健康护理需求增加、医疗系统负担加重等等，但同时，一定会给社会带来新的发展机遇。一马当先的就是医疗健康领域的迅猛发展。
先放眼世界发达国家的医疗行业，尤其二十一世纪以来已经发生了翻天覆地的变化。比如医疗机器人可以起到长期护理老人的作用、医疗服务远程化让老人足不出户便可与医生交流（比如现在就已经出现的医疗随访 App）、医用可穿戴设备会时刻关注身体各项指标或帮助减小身体损伤（例如一家叫 Active Protective 公司设计的保护老人意外摔倒的腰带）。此外，新药研发速度加快以减少各类疾病痛苦、 手术机器人提高外科手术精确性减小创伤加快愈合（例如 Intuitive Surgical (NASDAQ: ISRG) 的达芬奇机器人）、亦或是延长人类寿命等等。听说华大基因的员工笑称他们的目标是让他们的董事长活到 120 岁。相信当有人能通过生物科技活到 120 岁的时候，人人都有机会变成长寿老人。
然而仔细一想，其实以上所提及的所有智能科技、创新药物、技术研发等，都不仅适用于老年人，其他所有人也都是潜在用户，也都能够为此受益。可见医疗健康领域的市场是所有人群。再往深处思考，如果所有的医疗技术在将来被汇总起来时，一定会对我们每个人管理自己健康的方式造成颠覆性的影响。
因此，医疗产业发展的整体趋势将会成为健康市场化——以主动预防为主、以生活方式优化为主，演变为社区化、数据化、远程化、智能化和个性化。
2018 年 MIT 评选出的全球十大突破性技术。其中两项关于生物科技。具体分析可参看https://www.technologyreview.com/lists/technologies/2018/
每年，MIT 都会评选出当年全球最有前景的十大突破性科学技术，其中的基因占卜和人造胚胎直接与生物医疗领域相关。
基因占卜可以通过分析个人基因序列从而预计测试者得心脏病或乳腺癌等各类疾病的几率。这样可以帮助公共健康事业的发展，但是会有“基因歧视”的风险产生。领头的有这样几家公司或机构：Helix，23andMe，Myriad Genetics，UK Biobank 和 Broad Institute。
23andMe 公司（现未上市）是一家基因测序公司。消费者只需邮寄给该公司自己的唾液，就可以检测产品了解到自己的遗传、世系、患病风险等许多信息，提供 70+ 份报告。现有两款试剂盒销售，分别售价 $99 和 $199。
人造胚胎指的是可以不用通过精子和卵子而产生胚胎，取而代之的是通过干细胞直接诱导成为胚胎。这提供了一种全新的产生物种的方法，但是一旦技术成熟，这其中涉及到的生物伦理学的问题一定会引起激烈的讨论。英国剑桥大学、美国密歇根大学和洛克菲勒大学是人造胚胎研究的三组主力军。
在过去，如果单独用胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells，简称 ESCs）在体外培养，无法分化成完整的胚胎结构，因为早期胚胎发育需要多种细胞的协同作用。剑桥大学的Prof essor Magdalena Zernicka-Goetz 实验室用基因编辑过的老鼠胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells，洋红色）和滋养层干细胞（Trophoblast Stem Cells，分化为胚胎外的组织如胎盘等，蓝色），在细胞外基质（青色）的包裹下，96 小时后形成了与天然的胚胎相似的结构。Harrison, SE et al. Assembly of embryonic and extra-embryonic stem cells to mimic embryogenesis in vitro. Science; 2 March 2017
以上的研究成果大多都由海外学术机构或企业完成，而其实我国政府对生物领域的发展一直是非常重视的，并且鼓励和推进了这个领域发展的进程。在《中国制造 2025》十大重点领域技中，“生物医药及高性能医疗器械”榜上有名。要说这个文件的重要程度，即为它为我国要励志发展成现代化工业强国描绘出了清晰的路线图。
以下，Cell Hacker 想专注于我国的生物医药领域——近年来发展最快的行业之一——从生物医药的需求出发，探讨中国接下来的十年会在这个领域有什么样的发展和变化、大致会有哪些重点产品，以及哪些技术值得关注。当我们正确了解政策的走向、跟随时代的发展脉络作出的投资决策一定不会逊色。
需 求
我国是全球第二大药品消费市场。中国医院药品市场 2016 年总体价值达到约 7340 亿元人民币。
图片来自参考文献 3。中国医院药品市场销售规模（单位：十亿人民币）自 2011 年至 2016 年增长 2 倍，但近年来增速一直在逐步放缓。2016 年，中国医院药品市场规模达到 7340 亿元，2011 - 2016 年间复合增长率约为 15%；年度增长率到 2016 年降为 11%，新增市场规模达 740 亿元。
中国的大健康产业前景巨大。健康和保健市场在 2016 年已达 8.6 万亿元人民币，预计到 2026 年可达 26.8 万亿元人民币，复合年化增长率 12%。
图片来自参考文献 4。中国的大健康和保健市场。来自 the Frost & Sullivan 的分析报告。2012 - 2016 年的历史数据和2016 - 2026 年的预期数据。
我国已进入老龄化社会，65 岁及以上人口超过 1.2 亿，卫生健康是我国面临的重大挑战，医疗技术的进步和人民群众对健康需求的迅速增长，也对我国新药创制提出了新的需求。
然而，我国自主研发产品薄弱，药品生产以仿制为主，原创性新药甚少，生物医药关键技术和国外发达国家有明显差距。另据调查样本医院数据显示，我国医院中前十强的药企中，有六家是跨国药企。
图片来自参考文献 3。2016 年，从来自 31 个省份的 1029 家样本医院医院中，排名前十强药企的销售额占比。前十的医院中有 6 家是跨国企业（辉瑞制药、阿斯利康、赛诺菲、诺华制药、拜耳、罗氏制药）。
因此，提高生物医药产业整体的科技含量和经济附加值，重点开发一批创新药物，培育生物医药战略性新兴产业，是提高我国医药产业竞争能力的关键。
目 标
根据 《中国制造 2025》绿皮书上的规划，到了 2020 年，我们国家将会推动一大批企业实现药品质量标准和体系与国际接轨，其中至少会有 100 家药品制剂企业取得美、欧、日和 WHO 认证并实现产品出口；按照国际药品标准，研制并推动10 - 20 个化学药及其高端制剂、3 - 5 个新中药、3 - 5 个新生物技术药在欧美等发达国家完成药品注册，加快国产药品的国际化发展进程。
规划 2020 年前，国际专利到期的重磅药物 90% 以上实现仿制生产。突破 10 - 15 项重大核心关键技术，初步建立国家药物创新体系和创新团队。
2025 年，基本实现药品质量标准和体系与国际接轨；发展针对十种重大疾病的化学药、中药、生物技术药物新产品，实现20 - 30 个创新药品产业化；5 - 10 个我国自主产权新药通过 FDA 或欧盟认证，进入国际市场。
图片来自参考文献 3。来自 31 个省份的 1029 家样本医院主要治疗领域的销售份额。2015 年到 2016 年销售额占比及排名基本稳定。抗肿瘤与免疫调节、全身用抗感染药物和消化系统与代谢系统为前三大治疗领域，合并共占市场份额比 48%，但增速平缓。全身用激素类制剂和生殖泌尿系统和性激素领域成为增长最快的治疗领域，尽管其市场份额基数较小。
重 点 研 发 趋 势
1. 研制并推动 10 - 20 个化学药及其高端制剂，比如：
多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors）
癌症是现代社会最令人头疼的疾病之一。由于酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体，通过抑制酪氨酸激酶就可以阻断肿瘤细胞的信号，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
由于 RTK 的种类繁多，截止到 2017 年 9 月，FDA 已经批准了 26 个针对 EGFR（表皮生长因子受体）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）、PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、FGFR（成纤维细胞生长因子受体）、HGFR（干细胞生长因子受体）和 INSR（胰岛素受体）为靶点的 RTK 小分子抑制剂，其中 14 种已经在国内市场上市，两种是中国自主研发的 （见下图）。这两个本土品牌跻身我国前十大创新药物品牌，占全国创新药总销售额的近 20%。虽然远不及跨国公司加总销售额，但是表明了新兴本土创新势头强劲。
在中国上市的 14 种酪氨酸激酶小分子抑制剂中，2 种为国内自主研发。
其中贝达药业的盐酸埃克替尼是中国第一个具有自主知识产权的国家 1.1 类小分子靶向抗癌新药，于 2011 年 8 月在我国正式上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌。被卫生部长陈竺誉为民生领域的“两弹一星”。
除此以外，江苏恒瑞的甲磺酸阿帕替尼属于 1 类化药（指在药品注册分类中属于第一个类别的、在国内外未上市的药品），是凡德他尼（Vandetanib，商品名 Caprelsa，由阿斯利康/赛诺菲生产）基础上改构的 me-better 药物。CFDA 表示阿帕替尼属于国家重大专项药物。
靶向抗肿瘤 1.1 类新药
比如法米替尼，是江苏恒瑞的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与辉瑞舒尼替尼（索坦）的靶点和分子结构都非常相近。舒尼替尼年销售额达 12 亿美元。法米替尼的适应症可能多于舒尼替尼，作为自主研发的靶向抗肿瘤药，在中国市场的表现值得期待。
治疗老年性痴呆 1.1 类新药 （通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂）
图片来自参考文献 3。2010 至 2012 年间，我国市场上共有 24 个创新药物上市（9个创新药物归为特药：安维汀、凯美纳、恩利、恩瑞格、芙仕得、复泰奥、修美乐、诺适得和施达赛；15个归为普药/慢性病药：艾倍得、文适、安福达、倍林达、福斯利诺、佳维乐、固力康、恒扬、乐瑞卡、昂润、安立泽、必利劲、力洛、坦亮和诺和力），横跨 16 个不同的治疗领域。前十大创新药物品牌占 2016 年创新药物总体市场 ~92% 的份额。前 3 大品牌是安维汀、诺适得和凯美纳，占 24 个创新药总体销售份额的 ~70%，其中 3 个为抗肿瘤药物。
2. 针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病等重大疾病，自主研发具有自主知识产权的治疗性抗体、重组蛋白药物和免疫细胞治疗制剂 20 - 30 个，其中 10 - 15 个为原创性，比如：
单克隆抗体药物产业
自从上世纪 90 年代以来，先后共有 60 多个单克隆抗体药物在全球范围内上市，至 2016 年销售总额大约 890 亿美元（参考文献 6）。现在全球至少有 550 个抗体正在进行临床试验。其中欧美市场的抗体药物研究实力最强。
《中国抗体药物产业图谱》行业研究报道。
火石创造、同写意论坛 64 期 （参考文献 7）。
中国现在仅有 10 个国产单抗上市，而上市进口的单抗比在美国上市的时间平均之后 6 年左右。但国内抗体药物市场受政策、社会环境驱动，未来前景可期。我国现有 277 家抗体药物研发企业，共有 384 个抗体药物在研及上市，新产品申报从 2012 年开始呈现指数增长。虽仅次于美国的 1213 个，但中国绝大多数为仿制。
Cell Hacker 将在今后分类具体介绍关于靶向癌症有关抗原（比如 HER2、EGFR、PD1/PDL1等）、靶向自身免疫或炎症相关抗原（比如 integrins、 CD20、IgE、IL-1/2/4/5/6/17、TNF 等）、靶向心血管疾病或感染性疾病抗原的单抗，欢迎继续关注。
《中国抗体药物产业图谱》行业研究报道（参考文献 7）。中国共有 277 家抗体药物研发企业。
基因修饰 T 细胞制剂
CAR-T 研发：截止至 2017 年 12 月，中国临床试验注册中心已有 52 个 CAR-T 临床试验注册。南京传奇生物科技有限公司提交的 LCAR-B38M 临床申请成为中国第一个获得临床受理的 CAR-T 细胞产品。现今，大部分 CAR-T 临床是针对血液瘤。中国在临床数量上仅次于美国，且大都在临床一期病人招募阶段，晚于美国，不过相信今后定会赶超美国。
图片来源 Creative Biolabs。The Global CAR-T Clinical Trial Review。左图：世界范围内 CAR-T 临床试验数目分布。右图：中美 CAR-T 临床试验数目按年份比较。
科济生物的李宗海博士联合上海仁济医院，对一名24岁、恶性程度最高的脑癌患者进行了自主研发的 CAR-T 注射，患者在接受治疗后肿瘤缩小了 50%，达到了“临床缓解”的标准。尽管肿瘤没有完全消失，但已经说明我国 CAR-T 在实体瘤治疗方面也是走在世界前列的。
Cell Hacker 之前写过一篇《CAR-T 治疗的全球市场简析》，有兴趣可以阅读。之后还会详细分析中国的 CAR-T、TCR-T 细胞市场，所以在此不再赘述。欢迎继续关注。
3. 按照国际药品标准，研制并推动 3 - 5个新中药，比如：
抗肿瘤中药
例如由北京盛诺基医药科技有限公司研发的 1 类创新抗肿瘤药物阿可拉定（SNG-162，icaritin），已进入 III 期临床试验阶段，适应症为晚期肝细胞癌。阿可拉定是中药淫羊藿中提取分离到的小分子免疫活性成分，主要作用于 IL-6/JAK2/STAT3 信号通路并发挥分子和细胞水平的多功能免疫调节。在阿可拉定的基础上经改造优化后的全新小分子药物 SNG-1153 正在进行中美双报，即将进入临床研究（参考文献 5）。
抗抑郁中药
例如由中国科学院昆明植物研究所陈纪军研究员团队和动物研究所徐林研究员团队从传统中药中抗抑郁天然活性分子的筛选，发现了具有显著抗抑郁活性的小分子化合物奥生乐赛特（Orcinoside）。作为具有自主知识产权的国家第 1 类新药，现已完成了临床前研究，正在开展临床试验。
治疗糖尿病、肾病中药
例如大黄酸——来源于大黄、虎杖、酸不溜等常用中草药，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌及调节肾功能等作用。介于其广泛的药理活性，已有不少专家学者对其进行了研究和应用，并指出其防治糖尿病和肾病的功效。由于毒性、成本低，大黄酸有望得到进一步开发，成为新型有效的防治糖尿病并发症的安全用药应用于临床。
4. 按照国际药品标准，研制并推动 3 - 5 个新生物技术药，比如：
除了人源胰岛素、二甲双胍等传统用来控制糖尿病人血糖的药物以外，全球龙头糖尿病药品企业（诺和诺德、礼来、赛诺菲、默沙东、 阿斯利康、强生、拜耳、GSK 等）日益重视 DPP-4 抑制剂、GLP-1、SGLT2 的研发。我国有 1 亿多的糖尿病患者，由于糖尿病病程不可逆，随着国内诊疗水平提升，降糖药市场空间巨大。胰岛素也将受益于行业发展。国内胰岛素厂家以通化东宝、甘李药业、联邦制药为代表。
中国现在正在迈向自主知识产权药品研发的荆棘路上，道阻且长。与发达国家相比，我国制造业创新能力、整体素质和竞争力仍然有明显差距，但相信中国的医药创新、研发在未来十年一定不会让大家失望，也一定会成功地从制造大国转向制造强国。
相关延伸阅读：
参考文献：
[1] 国家信息中心 《我国人口老龄化趋势及其影响》2016 年 1 月 22 日http://www.sic.gov.cn/News/455/5900.htm
[2] 亚洲发展银行《中国人口老龄化所带来的机遇和挑战》2014 年出版https://www.adb.org/sites/default/files/publication/42697/challenges-opportunities-population-aging-prc-zh.pdf
[3] 中国药学会-麦肯锡联合报告 中国医院药品报告：深度洞察 2017 年 8 月。http://www.mckinsey.com.cn/wp-content/uploads/2017/10/CPA-report_CN_0919.pdf
[4] The PRC General Health And Wellness Industry. Hong Kong Exchange. http://www.hkexnews.hk/APP/SEHK/2018/2018012901/a14050/EPAHEALTH-20180129-14.PDF
[5] 盛诺基生物科技有限公司产品概述 http://c1403647051.bj.wezhan.cn/cpgs
[6] Next generation antibody drugs: pursuit of the "high-hanging fruit". Nature Reviews Drug Discovery
volume17, pages197–223(2018) doi:10.1038/nrd.2017.227 https://www.nature.com/articles/nrd.2017.227
[7] 《中国抗体药物产业图谱》行业研究报道。火石创造，同写意论坛64期 http://xqdoc.imedao.com/15f23ad7a5b124063f9e9193.pdf
