2018年4月13日，苏州康宁杰瑞生物科技有限公司宣布由其独立开发的重组HER2双特异性抗体注射液（KN026）获得国家食品药品监督管理总局颁发的临床试验批件。KN026是康宁杰瑞申报的首个双特异性抗体，是其双抗技术平台CRIB首个产物。
欧美范围内已经上市3个双特异性抗体药物：Removab、Blincyto、Hemlibra。其中Hemlibra靶向FX、FIX，模拟FVIII的功能，设计尤为巧妙。
国内方面，截至目前已经有5个双特异性抗体递交临床申请。友芝友申报了靶向EpCam/CD3的M701，作用原理与Removab类似。友芝友还申报了靶向HER2/CD3的M802。中山康方研发了靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体AK104，对标是百时美施贵宝等开发的PD-1、CTLA-4抗体的联合治疗。康宁杰瑞开发的KN026、天广实开发的MBS301都是基于HER2抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的设计。
曲妥珠单抗结合表位为HER2的D4，帕妥珠单抗的结合表位为HER2的D2，后者是HER2二聚化的结合位点，曲妥珠单抗的耐药原因之一就是HER2与家族其他成员二聚化，帕妥珠单抗则可以很好的防止HER2二聚化。康宁杰瑞的KN026、天广实的MBS301都以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗序列为基础设计成双抗，但在细节上又有所不同。
天广实MBS301在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的重链恒定区直接引入了KiH突变，利于异源二聚体的形成。具体实施上，分别表达曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，体外进行重新组装。此外，MBS301两个前体单抗的表达细胞株都敲出了岩藻糖修饰的酶，最终得到的是无岩藻糖修饰的、提高了ADCC活性的双特异性抗体。
▲ MBS301结构图
康宁杰瑞KN026在KiH突变之外，利用自主研发的电荷网络CRIB技术，进一步提高双特异性抗体的产率。简单来说就是在其中一条链的重链恒定区引入F405K突变，突变后的碱性氨基酸K与另一条链的重链恒定区409位的K都带正电荷，同性相斥，最大程度减少同源二聚体的形成，提高了双特异性抗体的产率。
小编总结
康宁杰瑞、天广实在双特异性抗体立项上，不约而同的瞄准了乳腺癌这一巨大市场，同时有罗氏针对HER2不同表位的单抗药物在前，可以直接用来设计双特异性抗体药物。同时，又结合了各自不同的技术特点，天广实有敲除岩藻糖修饰酶的CHO细胞系，康宁杰瑞有双特异性抗体技术平台CRIB。天广实体外组装的方法多少有点繁琐，必然导致生产工艺、质控更为复杂，但在药物设计上通过敲除岩藻糖提高ADCC，期望增强抗肿瘤活性。康宁杰瑞则优化了双抗表达组装的技术平台。期待后续临床研究带来更好的临床效果。
参考资料
Structural basis of a novel heterodimeric Fc for bispecific antibody production（2017）；
