作为发病率和死亡数目最多的恶性肿瘤之一——肺癌，成为无数患者的梦魇，医药研发的焦点，市场上的必争之地。
这个疾病领域有很多精准治疗方式，诞生了无数的传奇药物，如奥希替尼——史上最快审批上市的肿瘤药；见证了新旧治疗方法的交替，靶向时代的兴起、免疫时代的新潮；目睹了科研工作者的心血，一二三代激酶抑制剂，不断推陈出新，克服耐药的问题。
肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型，其中，非小细胞癌(NSCLC)占85%以上。从组织学分类来看，非小细胞肺癌包含：腺瘤，非鳞状上皮癌，大细胞上皮癌，肉瘤样上皮癌以及腺鳞状上皮癌等。早期的NSCLC主要依靠手术治疗，但多数NSCLC患者初诊时已是中晚期，只能以药物治疗为主。
随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展，NSCLC的治疗也朝向更加精准的治疗方式。从最开始的放疗化疗手术到靶向给药再到今天的免疫时代，临床治疗上多种不同理念协同作用。根据药物治疗方式的不同，一共分为靶向药物、免疫药物和化疗药物三个板块，进行药物市场和未来治疗趋势分析。
靶向药物
目前，多种基因突变与表达异常等分子机制也被证实与NSCLC发病相关，根据驱动基因突变而设计的药物就是目前所说的靶向药物。
图1：NSCLC驱动基因突变频率和治疗药物
注：NSCLC驱动基因抑制剂目前只有EGFR、ALK、ROS1三个有药物上市，其中ROS1小分子抑制剂克唑替尼是属于ALK、ROS1多靶点抑制剂，属于ALK抑制剂范畴。其他目前都有药物进入临床试验，不过大多集中于临床II期。
根据驱动基因和作用方式的不同，靶向药物一般又包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs、间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、抗血管生成单抗药物。
1EGFR-TKIs
EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，大约17%的NSCLC患者发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率高达30%以上。
EGFR-TKIs通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。
多项大型III期临床试验证实EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性NSCLC的效果优于化疗，因此几乎所有的指南都推荐EGFR-TKIs(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。
根据作用靶点、结合位点、抑制机制以及临床耐药性表现，主要将EGFR-TKIs分为三代。
EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。
第一代EGFR-TKIs，适用于EGFR具有敏感基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。主要采用与ATP竞争性结合的方式，对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制。然而，一代EGFR-TKIs除竞争性抑制突变的EGFR蛋白外，也能抑制正常细胞的EGFR功能，导致皮疹，腹泻和无食欲等副作用。
对于基因测序筛选出具有EGFR突变的患者，EGFR-TKIs不管是中位无进展生存期(是患者生存期质量最重要的指标)，还是在客观缓解率、副作用上都优于传统的化疗药物。
这也是精准医疗较好的诠释，把最有用的药物用在最需要的病人上，只有EGFR突变的患者服用了才能产生疗效，要不然效果还不如化疗药物。庞大的肿瘤患者人群也带来了巨大的市场价值。
随着第一代EGFR-TKIs众多药企的介入，和耐药性问题等诸多因素的存在，市场出现疲态，开始走向下滑。
要知道NSCLC整个领域的增长速度高达16%左右，在这个浪潮下，第一代EGFR-TKIs或许也只能感叹：夕阳无限好，只是近黄昏！
不过这对于中国的患者却是一个福音，高达30%的EGFR突变，庞大的患者基数，这些人就像嗷嗷待哺的婴儿一样等待药物来救命了。
第一靶向药物虽然疗效显著，但2/3的患者都会在使用药物1-2年出现抗药性。
耐药机制：
① 一代EGFR-TKIs结合的氨基酸片段发生了T790M突变，导致耐药，占比为50%。
② 肿瘤细胞可以其他代谢通路来弥补EGFR突变被抑制，可以通过c-Met、HER2、KRAS等通路，占比为20%。
③ 目前还没有占到准确的耐药机制，占比30%。
因此根据一代药物导致E790M突变的情况，又开发了二、三代EGFR-TKIs，不过只有第三代EGFR-TKIs能够对E790M突变的患者有响应。
第二代开发的逻辑是：如果药效更好，或许耐药性会出现更晚，甚至是没有。
第二代EGFR-TKIs阿法替尼采用共价键结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制，同时对HER2有部分的抑制作用。由于阿法替尼与EGFR酪氨酸激酶区的结合是不可逆性的，因此阿法替尼的作用强度更大，不过也导致它和正常细胞的EGFR作用更强，副作用也更为剧烈。因此阿法替尼在临床使用远没有达到大家的期望，市场表现上也算中规中矩，现在处于一个缓慢爬坡增长阶段。而达克替尼或许可以为其二代EGFR-TKIs证明，在一线EGFR阳性的NSCLC有所作为。
三代EGFR-TKIs就在巨大的需求和瞩目下应运而生，进一步开辟了“精准医疗”的时代。
一代EGFR用药产生耐药后，一线的用药是化疗药物，基本上又回到了最开始“无药可救”的地步了。
AZD9291(奥希替尼)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括18，19，21突变)和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。奥希替尼能够扮演者第一、二代EGFR-TK，靶向EGFR基因突变(包括18，19，21突变)，作用稍弱；又能够靶向T790M突变，扮演三代EGFR-TKI的角色；同时奥希替尼具有更好的选择性，对野生型的EGFR蛋白作用弱；而最为关键的是，它还对于脑转移有效。50%的NSCLC患者都会发生肿瘤的脑转移，而之前的EGFR抑制剂都不能有效通过血脑屏障，达到杀伤肿瘤的作用。
简单来说：副作用小、疗效好、目标人群精准、还有附加作用，独此一家没有对手。
图2：奥希替尼临床试验
在T790M耐药的患者中，奥希替尼对照之前的标准疗法-化疗也呈现出碾压式的胜利，创造了肿瘤史上两个记录。
➤从临床试验到上市许可仅历时两年半，打破了格列卫尘封已久的三年记录！
➤从受理上市批准仅仅用了7个月！截止至2018年6月，成为了中国获批最快的新药！
绝佳的疗效，自带光环的推销，让奥希替尼成为了EGFR-TKI最好的代言者，市场上一路高歌猛进，未来可期。不过奥希替尼最大的缺陷就是它的价格，每年高达20万元，而亚洲患者具有众多的患者群体，没有美国强大的医疗体系支撑，如何消化这么大的一个市场也是一个难题。
不过可喜的是，目前中国首个原创的第三代EGFR靶向抑制剂艾维替尼已被CDE纳入第三十一批优先审评程序，艾维替尼的上市将为我国广大患者提供新的治疗选择，缓解患者沉重的医疗负担。
2ALK抑制剂
EML4-ALK基因融合是继EGFR基因突变后又一大的致癌突变。EML4-ALK基因融合在白种和中国NSCLC患者中的表达阳性率分别为5%和3.3%-6.1%。
目前已有四款药物上市，一代ALK抑制剂克唑替尼、二代ALK抑制剂3个。
克唑替尼是首个口服的ALK抑制剂，同时也是c-Met和ROS1抑制剂。用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性和ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，和EGFR抑制剂类似：
① ALK抑制剂相比之前的标准疗法，整体疗效更好。
②患者通常在一年使用后会出现耐药突变，其中最主要的耐药机制是ALK的继发突变，需要更新的靶向药物。
③不容易透过血脑屏障，对于脑转移的效果不佳。
第二代ALK抑制剂活性更好，同时在正常人体组织里ALK蛋白没有EGFR蛋白表达那么多，所以二代ALK抑制剂在临床使用中更加广泛。
其中罗氏公司的艾乐替尼成为了其中的佼佼者，用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。2017年ASCO会议上，艾乐替尼与克唑替尼一线治疗的头对头的比较研究中，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》正式确立艾乐替尼为ALK阳性的NSCLC患者一线治疗的地位。
市场表现上来看，罗氏公司的艾乐替尼凭借疗效上的优势，呈现出飞速增长的趋势，有望在18年超越辉瑞，成为ALK+ NSCLC的王者。
辉瑞公司推出的第三代ALK抑制剂，主要靶向ALK和ROS1，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，几乎可克服所有耐药突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。目前已经进入了Ⅲ期临床试验，有望接替克唑替尼的辉煌。
3抗血管生成的单抗
血管生成是NSCLC发生、生长和转移的必经过程，VEGF是血管生成的主要调节分子，VEGF表达增加往往提示预后不佳。VEGF受体拮抗剂凭借其临床中良好的疗效，已经斩获了多个肿瘤适应症。
目前已经上市了两个单抗：罗氏的贝伐珠单抗(VEGFR单抗)、诺华公司的雷莫芦单抗、(VEGFR2单抗)。
贝伐珠单抗通过结合人血管内皮生长因子(VEGF)以阻断其与内皮细胞上的受体结合从而发挥作用，是全球首个可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物。除了非小细胞肺癌这个适应症外，还包括了转移性结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。
不过贝伐珠单抗也开始面临专利的危机，欧洲专利2018年到期，美国到2019年，已经受到了多家公司的觊觎，出现了下滑的迹象。
雷莫芦单抗和贝伐珠单抗作用方式类似，靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR2)，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤。
随着适应症的不断扩大，同时没有专利到期的危机，市场份额有望得到进一步的攀升。
礼来研发的Necitumumab(EGFR单抗)带有黑框警告，存在严重的风险，除了低镁血症外，还包括心脏骤停和猝死。加上市场已经存在三代小分子EGFR-TKIs，竞争异常激烈，Necitumumab市场表现惨淡。
免疫药物
正常人体的免疫系统具有对肿瘤细胞的杀伤作用，肿瘤要想形成发展，首先要躲避免疫系统的杀伤。
一般来说肿瘤细胞有两种策略来介导肿瘤免疫逃逸过程：
1.降低肿瘤抗原的表达，伪装成“自己人”，使人体系统识别异己的功能难以发挥。
2.T细胞的免疫杀伤受到人体精确的调控，是一个稳态过程。如肿瘤细胞能够表达PD-L1和PD-L2分子，这些分子可以结合T细胞的PD1蛋白，抑制T细胞的功能，相当于按下了T细胞的“刹车按钮”。
根据第二种肿瘤逃逸发展设计的免疫检查点抑制剂，因其在临床表现出的巨大优势，开辟了肿瘤免疫的时代。
由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效有所响应之后，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。
目前被批准用于NSCLC的PD-1抑制剂总共有三款：BMS公司的Nivolumab(商品名Opdivo，简称O药)、默沙东公司Pembrolizumab(商品名Keytruda，简称K药)；罗氏公司的Atezolizumab(商品名Tecentriq，简称T药)。
BMS公司的O药作为第一款PD-1抑制剂，依靠众多适应症的批准，在市场销售方面处处压制默沙东公司的K药。同时在OK专利之争中，BMS公司又凭借专利EP1537878和EP2161336获得默沙东6.25亿美金首付款，及K药年销售额2.5%-6.5%销售分成，PD-1王者之位没有悬念。
在NSCLC方面，O药在2015年3月4号就拿下了NSCLC二线的用药，和其他适应症类似，而K药在落后半年之后于2015年10月2号，才拿下PD-L1(TPS＞1%)高表达转移性NSCLC，EGFR+、ALK+，化疗失败，二线用药。
一线用药和二线用药，虽然只有一字之差，却在临床使用上代表着天壤之别，只有在一线用药失败后才依次考虑后面的用药方案。
在大规模Ⅲ期临床试验方案checkmate-026上，O药选取的是PD-L1(TPS＞5%)阳性的NSCLC患者。结果和标准化疗方案相比并没有明显的优势，最后股市动荡，BMS公司当日股价暴跌，短短几天时间跌幅高达20%。而默沙东相比而言就更加谨慎点，K药选取的患者的群体的是PD-L1(TPS＞50%)强阳性的NSCLC患者，最终凭借Ⅲ期临床试验keynote-024，率先拿下了NSCLC的一线用药，开始展现王者之气。
图1：K药重要Ⅲ期临床试验keynote-024结果
PD-1抗体组明显好于化疗组，而且从生存曲线上看，差距越拉越大，患者长期受益。而且，PD-1抗体组副作用发生率降低一半(3级以上不良反应发生率分别是26.6%和53.3%)，对化疗取得了碾压式的优势。
当然默沙东公司的野心也不局限于PD-L1强阳性的患者(大约占非小细胞肺癌25%-30%左右)，因此开展了一系列临床试验。
2017年05月10日，联合化疗药物，一线NSCLC用药被FDA获批，进一步巩固了NSCLC的霸主地位。
18年6月份ASCO，默沙东公司又宣布了K药Ⅲ期临床试验keynote-042的捷报，对于PD-L1表达阳性(不需要强阳性，只要PD-L1表达超过1%即可)的非小细胞肺癌(不用区分腺癌、鳞癌，主要不是小细胞肺癌即可)，K药战胜了标准方案化疗，瞬间成为了会议瞩目的焦点。
对于K药而言。70%PD-L1阳性的病人已经拿下，PD-L1阴性的病人里超过一半是非鳞非小细胞肺癌，通过联合化疗也已经拿下。
图2：2018年ASCO会议K药Ⅲ期临床试验数据
作为最开始入场的BMS公司和肿瘤领域的龙头老大，当然不会把NSCLC的市场拱手于人，也开始了自己的追赶之路。
对于肿瘤基因突变负荷TMB大于10的病友，O药联合CTLA-4伊匹木单抗，对比标准方案化疗，用于晚期非小细胞肺癌一线治疗，不区分PD-L1阳性、阴性，不区分腺癌、鳞癌，Ⅲ期临床试验，checkmate-227，已经获得成功。
图3：O药非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验数据
T药联合贝伐+化疗的三联方案，对比贝伐+化疗，用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗，Ⅲ期临床试验IMpower150，T药联合化疗，对比标准方案化疗，用于晚期肺鳞癌的一线治疗，Ⅲ期临床试验IMpower130，也都获得了成功。
凭借相应Ⅲ期临床试验的成功，在未来一两年之内，O和T药，也会被批准用于NSCLC的一线用药。这会给Keytruda该适应症的市场份额带来一定影响，但并不会根本性改变Keytruda的王者地位。
临床使用方面，PD-1抑制剂更加倾向于联合用药来提高它的响应率。默沙东公司因为没有其他核心肿瘤药物，一般采用K药联合化疗药物，BMS公司更加青睐于O药联合自家的CTLA-4单抗，双重免疫抑制，提高应答率，不过毒副作用也更加强烈；罗氏公司，为了延长贝伐珠单抗的销售，一般加上化疗药物，采取三联给药方案。
市场销售方面，K药在18年第二季度成功反超O药，领军PD-1抑制剂；O药市场则会继续保持高速增长，凭借其他适应症的优势，基本上可以和K药持平；而T药依靠罗氏在肿瘤的深厚底蕴，迅速打开局面，成为罗氏增长最大的动力，也在一定程度上延缓了其他药物的衰退，巩固了罗氏在肿瘤领域的霸主之位。
化疗药物
在靶向药物还没有出现的时候，化疗药物用于治疗非小细胞肺癌的一线用药，包括铂类如顺铂和卡铂、微管稳定剂紫杉醇和多西他赛、微管聚合抑制剂长春瑞滨、抗叶酸剂培美曲塞、抗代谢药吉西他滨。
虽然随着生物医学的进展，靶向药物的问世和免疫时代的新起，化疗药物地位大不如从前，不过依旧活跃在NSCLC一线用药方面。驱动基因突变没有靶向药物上市、靶向药物耐药后和PD-1的联合给药，化疗药物依然是不二之选。
市场销售方面由于其疗效、副作用、专利仿制等因素，销售额呈现逐年下滑的趋势。
以市场销售最好的化疗药物培美曲塞为例，销售额在15年就开始下滑。在这两年就会跌出肿瘤TOP25的名单。而化疗药物自2004年后就鲜有上市，大部分都是在2000年之前上市。研究大部分也是集中于剂型的改变，来提高其疗效，降低其毒副作用。
一、临床给药
随着众多靶向药物和PD-1抑制剂的批准用于NSCLC，临床使用上也有了更多选择，并朝向精准给药的趋势发展。
对于EGFR、ALK、ROS-1等驱动基因突变的患者，首选靶向药。耐药后如果没有靶向药物，则根据PD-L1表达水平，考虑是否用PD1抑制剂。不适合靶向药物，但PD-L1表达含量高的话，首先K药；不适合靶向药物，但PD-L1表达含量低的话，优先使用化疗药物，或者组合疗法。
从肿瘤响应率一块来说，NSCLC高表达PD-L1目的是躲避T细胞对于肿瘤的杀伤，说明NSCLC突变频率非常高，这也侧面说明了NSCLC靶向药物容易耐药。
PD1抑制剂更像是“广谱抗生素”，虽然现在已经覆盖了大部分NSCLC患者，但是价格比较高昂，毒副作用也稍微强烈，如能够使用靶向药物这个“窄谱抗生素”替代，绝不率先使用PD1抑制剂。
不过未来的趋势，肯定是联合给药来达到尽量延长患者的生存质量，而PD1抑制剂已经被证明是其中基石最好的选择。
二、药物市场
NSCLC市场整体保持高速的增长速度，预计2025年能达到180亿美元的规模。PD-1抑制剂销售额将达到91亿美元，占非小细胞肺癌市场销售的52%，靶向药物和抗血管生成销售额将达到83亿美元，占比45%。
随着肿瘤免疫的新起，化疗市场销售一再下滑，不复当年之勇，不过其在联合用药中依旧扮演“辅佐者”的角色，延长其市场上的寿命。
靶向驱动基因突变药物，主要集中在EGFR和ALK小分子抑制剂上，其他大部分都处于临床二期试验左右，进展缓慢。
未来几年专利到期和日益加重的竞争，一代EGFR-TKIs销售成绩很难有所回升。二代EGFR-TKIs虽然疗效上更有优势，但是没有解决一代的耐药和脑转移问题、副作用也更为强烈，整体表现中规中矩，未来几年不会有太大的涨幅。三代EGFR-TKIs奥希替尼有望从一代EGFR-TKIs的普及而获利，加上疗效上的优势，竞争对手匮乏，市场规模有望达到40亿美元以上。
ALK抑制剂和EGFR-TKIs情况类似，二代ALK抑制剂艾乐替尼在耐药、疗效和脑转移综合表现最优，有望超过一代ALK抑制剂克唑替尼。
抗血管生成的单抗，第一款贝伐珠单抗已经开始面临着专利危机，销售出现疲软态势。第二款雷莫芦单抗已经初具重磅药物的气质，保持不错的增长。
PD1抑制剂之争，基本上已经落下了帷幕。K药成为了第一梯队，凭借率先进入NSCLC一线用药的优势，销售业绩扶摇直上，有望在2025年左右在NSCLC市场拿下40亿美元以上的规模。O药和T药，目前基本上处于旗鼓相当的地步。
三、公司篇
肿瘤市场上，素有“流水的巨头，铁打的罗氏”之称。罗氏基本上涉足了上述NSCLC每个细分药物市场，一代EGFR-TKIs厄洛替尼，二代ALK抑制剂艾乐替尼、抗血管生成的贝伐珠单抗，还及时推出了第一个PD-L1单抗，依靠在肿瘤领域的深厚底蕴，罗氏毫无疑问成为NSCLC的领跑者。
阿斯利康手握一代和三代EGFR-TKIs，可以在低端和高端市场竞争中游刃有余，保持不败之地，和目前在PD-1抑制剂大火特火的默沙东共同跻身为了NSCLC第二阵营。
BMS、礼来和辉瑞公司，都有核心产品在NSCLC上市，市场表现上差强人意，组成了NSCLC的第三梯队。
